·“这是一个巨大的app里程碑，因为这是他们第一次能够证明使用CRISPR技术在人类中进行的单碱基对DNA编辑具有临床效果。这有可能开辟一种治疗冠状动脉疾病的新方法，让患者得以接受‘一劳永逸’的治疗，不再需要每天服用药片。”

·11月13日上午，Verve Therapeutics的股价暴跌40%。一些分析师表示，在有传统疗法可提供治疗的情况下，具有潜在风险的基因疗法难以销售。

当地时间2023年11月12日，美国生物技术公司Verve Therapeutics在美国费城举行的美国心脏病协会会议上手机版其体内碱基编辑疗法Verve-101的Ib期试验中期结果：这种一次性注射药物可以使患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%。

人类肝脏脂滴胆固醇结晶扫描电子显微镜图像。图片来源：Steve Gschmeissne

Verve-101是第一个进入临床的、在人体内部进行碱基编辑的疗法。“这是一个巨大的app里程碑，因为这是他们第一次能够证明使用CRISPR技术在人类中进行的单碱基对DNA编辑具有临床效果。”美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学（University of Pittsburgh in Pennsylvania）心脏病专家Ritu Thamman说，这有可能开辟一种治疗冠状动脉疾病的新方法，让患者得以接受“一劳永逸”的治疗，不再需要每天服用药片。

碱基编辑技术由美国哈佛大学（Harvard University）明升手机生物学家刘如谦（David Liu）团队开发，该技术改进了传统的CRISPR-Cas9系统，可对基因进行非常精确的编辑——修改DNA中的单个碱基，而不像其他基因编辑方法那样通过切断DNA的双链来引发细胞的自我修复。

Verve-101由包装在脂质纳米颗粒（LNP）中的两个RNA分子组成——一个编辑DNA中腺嘌呤碱基的信使RNA（mRNA）分子和一个识别肝脏中PCSK9的“向导RNA”分子。注射治疗后，肝细胞吸收这些纳米颗粒，进入细胞核。然后，碱基编辑器对PCSK9基因序列进行单字母更改，将腺嘌呤碱基与鸟嘌呤碱基交换，从而永久性地使PCSK9基因失活，降低被认为是“坏”胆固醇的低密度脂蛋白水平，起到预防心脏病的作用。

“如果血液中的低密度脂蛋白胆固醇终生都很低，就很难患上心脏病。”Verve的联合创始人兼首席执行官Sekar Kathiresan说。

10名杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者接受了Verve-101治疗。由于部分基因存在缺陷，HeFH患者肝脏无法清除血液中的低密度脂蛋白，因而他们从出生起LDL水平就很高，需要终身服用药物来降低胆固醇水平。HeFH的发病率约为1/500-1/200，未经治疗的患者首次发生心脑血管事件的平均年龄约为45岁。

在接受Verve-101治疗之前，研究参与者的平均LDL水平为193 mg/dL。28天后，接受高剂量或低剂量Verve-101治疗的参与者的PCSK9水平降低了84%，LDL水平下降了55%，与常规治疗相比有明显下降。接受较高剂量Verve-101的参与者LDL水平降低55%，并持续6个月。

治疗同时也带来了一些副作用，参与者经历了短暂的流感样症状，包括发烧、头痛和身体疼痛，以及肝酶的短暂增加，在几天内恢复正常。

两起严重的心血管事件引发讨论：一名参与者在接受Verve-101输注五周后死于心脏病发作，另一名在一天后心脏病发作。

一个独立的安全委员会调查得出的结论是，第一名患者患有晚期心脏病，其死亡与治疗无关，第二名患者在治疗开始前就有胸痛症状，但没有告知试验人员。该委员会建议，在不改变药物方案的情况下继续试验招募。

安全性风险使人们对该疗法引领市场的潜力产生怀疑。11月13日上午，Verve Therapeutics的股价暴跌40%。一些分析师表示，在有传统疗法可提供治疗的情况下，具有潜在风险的基因疗法难以销售。

“当有可行的替代方案时，（外界）对基因编辑的情绪将是一项挑战。时间会证明非罕见疗法是否可行。”癌症生物学家、美国基因治疗公司ReCode Therapeutics的联合创始人迈克尔·托雷斯（Michael Torres）在社交媒体上写道。

据生物医药行业媒体Endpoints News 11月14日报道，投资银行William Blair分析师Myles Minter认为，熊市（指价格长期呈下跌趋势的证券市场）可能加剧了市场对Verve业绩的反应，投资者对数据有很高的要求，他们希望看到更多患者在更高剂量下的数据。“我们希望看到LDL-C均匀下降50%或更多。”

意大利圣拉斐尔明升m88健康大学（Vita-Salute San Raffaele）明升手机版院细胞和组织生物学、基因和细胞治疗教授路易吉·纳尔迪尼（Luigi Naldini）说：“解决这项技术的一些关键方面还有很多工作要做。就耐受性而言，纳米颗粒的递送仍处于早期阶段。长期的影响也有待观察。”

基因编辑存在“脱靶”风险，即Cas9蛋白与非预期的基因组位点结合进行切割。在动物研究（猴子和小鼠）中，Verve团队没有发现“脱靶”编辑，也没有证据表明PSCK9基因的变化可遗传。

此次公布的Ib期试验中期结果在英国和新西兰进行。2022年11月，FDA（美国食品药品监督管理局）要求Verve暂停Verve-101的临床试验，因为他们担心编辑过的基因会遗传给下一代，要求Verve提供更多临床前数据。

直到2023年10月，FDA才解除Verve-101的临床搁置。Verve计划将美国患者纳入 Verve-101的Ib期试验。Verve的目标是在明年的试验中选择最佳治疗剂量，并在2025年启动II期试验。根据FDA对基因编辑疗法的要求，该公司必须对试验参与者进行14年的跟踪。

参考资料：

1. http://www.nature.com/articles/d41586-023-03543-z

2. http://endpts.com/verve-won-trial-success-with-a-gene-editing-milestone-why-dont-investors-like-it/