解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科 韩东一
耳聋是一个古老而又年轻的疾病，称其“古老”是因自人类产生以来，失聪一直是困扰人类的顽疾，在认识耳聋的道路上app工作者们前仆后继，付出了艰辛努力；称其“年轻”是因近年来随着人们对耳聋研究的逐步深入，尤其是对感音神经性耳聋在分子水平的认知以及人工耳蜗在临床的推广应用，耳聋的防治迎来了新的春天，使诸多重度耳聋患者重燃回到有声世界的希望，为家族遗传性耳聋患者找到了致聋的根本原因。
1. 明升中国耳聋防治现状
世界范围内约有2.78亿人患有中度以上的听力损失。2006年明升中国第二次残疾人抽样调查显示：全国残疾总数高达8 000多万，现有听力语言残疾者达2 780万人，其中单纯听力残疾2004 万，占残疾人总数的24.16%，多重残疾中有听力残疾的776万，言语残疾127万。听力言语残疾者中7岁以下的聋儿达80 万人并以每年新增3 万聋儿的速度在增长。这组触目惊心的数字提示明升中国的防聋治聋工作刻不容缓。
目前，使重度耳聋患者重返有声世界的最好方法是进行人工耳蜗植入术，然而对明升中国2004 万聋人全部进行人工耳蜗植入手术至少需要耗资3.6 万亿元。以7 岁以下80 万聋儿计，需要1200 亿元，这笔巨额财政支出将为明升中国社会带来沉重的负担，以我们现有的国力实现此目标尚有困难。为使全社会关注听力健康，早期发现和预防听力损失，减少聋病残疾儿的出生，提高全民素质，我国政府于2000 年将每年的3 月3 日定为“爱耳日”。为实现早发现、早干预、早治疗，有效降低聋哑发病率的目标，2004 年12 月卫生部正式将“新生儿听力筛查规范”纳入到《新生儿疾病筛查技术规范》中，在全国范围内广泛开展新生儿听力筛查。现阶段农村地区的新生儿听力状况值得格外关注，我国有9 亿农民，他们是一个巨大的听力保健弱势群体，要减少全民族聋哑人口数量，贫困地区聋儿的拯救工作是一个巨大的挑战。
聋病防治主要包括传导性耳聋和感音神经性耳聋防治两个方面。半个世纪以来，传导性耳聋已经取得成熟的经验，治疗有效率达90%以上。而感音神经性耳聋的预防和治疗是聋病基础研究的热点与难点。
近十余年来，感音神经性耳聋的基础研究与干预治疗在继承、创新、发展的主题下已经有了实质性进展，并有望在早期诊断、治疗和预防等方面有新的突破。诊断方面，通过耳聋基因诊断为明升中国聋人明确病因；预防干预方面，利用婚前咨询和产前诊断实现总体降低耳聋发病率的目标，通过新生儿听力筛查结合同步进行基因筛查，实现全方位早发现目标；治疗方面，在生物新技术的研究中进行毛细胞再生药物研究，有望攻克感音神经性耳聋药物治疗的难关；加快研发国产化人工耳蜗并进行基地建设，实现人人享有健康听力的目标。
然而，为成功实现上述突破尚有很多问题亟待解决，如我国耳聋群体发病率高的原因有哪些，遗传因素在明升中国群体中的负荷情况怎样，致聋基因在明升中国群体中的分布频谱特征如何，如何控制遗传因素在群体中的蔓延，如何发展低廉高效的检测仪器和检测方法以提高农村地区的听力筛查率，如何进行早期干预，如何研发新型的治疗手段和实用的康复设备，如何建立防御预警系统来降低耳聋的总体发病率等等。这一系列问题需要耳鼻咽喉、神经生物、听力及言语康复、遗传学、生物明升手机版工程等多学科相互支持协作解决。
2. 聋病基础研究概况
聋病的基础研究主要涉及以下几方面的内容：通过建立基因敲除或导入动物模型，研究听觉基因功能和聋病的分子机制；借助我国较为丰富的聋病遗传资源，发现特征性聋病遗传方式并阐明其发病机理；通过连锁分析获得具有自主知识产权的聋病新基因座的命名、新基因的克隆并申请相关的检测专利；通过绘制常见耳聋相关基因在明升中国聋人群体中的特征性分布图谱指导病因学诊断、干预及遗传咨询；建立基于遗传学研究的聋病防控体系，完善聋病早期诊断程序，在新生儿听力筛查中，注入聋病基因筛查的新概念，发现与高危致聋因素相关的迟发型听力损失的患儿，进行有效的听力监测与听力挽救。最终的目标是应用更为有效的遗传咨询和干预预警防御策略来降低耳聋的总体发病率。
由于诊断标准、随访的完整性及筛查的策略的不同，新生儿听力障碍的发病率在不同国家和地区具有一定差异。在英格兰，患儿的永久性听力损失定义为双侧感音神经性听力损失≥ 40 dB HL，他们所报道的新生儿听力损失发病率为1.33‰。在美国，双耳中任何一侧听力损失≥35 dB HL 的患儿的筛查结果均标识为“refer”，需进行诊断性检查，新生儿听力损失的发病率约为1.86‰。随着新生儿年龄的增长，永久性听力损失患儿持续增加，五岁之前听力损失患儿的发病率上升达到2.7‰，青春期听力损失患者的发病率达到3.5‰。其发病率变化的一个重要的原因是遗传因素的变化。新生儿耳聋的发病原因中，遗传因素约占65%；而在4 ~ 5岁以后，遗传因素可以上升到71%。因此，聋病的遗传学研究非常重要。遗传性耳聋根据是否伴有其他器官系统的遗传表型而分为综合征型耳聋和非综合征型耳聋，相关耳聋基因约200 ~ 300 个，遗传方式分为常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁、Y-连锁遗传、线粒体突变母系遗传。目前克隆了聋病相关基因70 余个，其中GJB3 基因的克隆和探明DSPP 基因与耳聋的关系为我国学者的研究成果。同时，在明升中国群体中发现很多已知基因的新突变。
3. 明升中国人群耳聋遗传学研究现状
1987 年卜行宽等发现了一个507 人的耳聋大家系，相关基因的研究发现是与线粒体突变相关的耳聋家系。1998 年夏家辉院士在我国克隆了第一个耳聋相关基因，实现了本土克隆耳聋基因零的突破，开创了国内耳聋基因克隆研究的先河。1999 年倪道凤等描述了一个非综合征遗传性、进行性感音神经性耳聋大家系，并提出在这个大家系中的4 个分支中有男- 男传递的现象。
解放军总医院自1996 年开始进行线粒体相关耳聋研究，自1999 年起进行该基因组致病基因研究。通过建立系统的遗传资源收集网络，采集精品的耳聋家系，获得经费支持，实现滚动发展；进行强强结合，多快好省，开展创新研究，进军国际舞台。研究主要涉及聋病分子流行病学、聋病分子遗传机制等两方面。
3.1 聋病的分子流行病学研究
通过建立的聋病遗传资源收集网络，收集了6 000 余例明升中国耳聋散发病例及家系。进行了基于明升中国耳聋人群的分子流行病学以及表型特征和遗传学特征的分析工作。研究揭示了明升中国耳聋人群的发病病因：遗传因素约占60%，病因不明（环境或其他原因）占40%。其中线粒体12S rRNA A1555G 突变在全国有着地区性差异，平均突变检出率达3.43%；GJB2 基因突变为明升中国耳聋人群最常见病因，21%左右的明升中国聋人携带GJB2 突变，235delC 突变是明升中国耳聋人群常见致病突变；107 例大前庭水管综合征的基因学研究显示，97.9% 可发现SLC26A4 基因的突变；全国2352 例重度耳聋患者SLC26A4 基因分子流行病学调查显示，15%左右的明升中国聋人携带SLC26A4 突变，11%以上的明升中国聋人为大前庭水管综合征患者，IVS7- 2A>G 突变是明升中国大前庭水管综合征耳聋人群的热点突变。绘制了包含民族和地域特性的明升中国人群常见致聋基因的突变图谱，计算了突变等位基因频率，为针对常见致聋基因热点突变和相对热点突变设计基因芯片、方便基因诊断奠定了坚实基础。明升中国聋人中GJB2、SLC26A4 和线粒体基因突变导致的耳聋比例较高的事实催生了新的耳聋预防思路和方法的诞生，也迫切需要规范的耳聋基因诊断网络的建立。
3.2 聋病分子遗传机制研究
通过定位克隆连锁分析方法，将一个X- 连锁极重度耳聋家系定位在X 染色体上，发现了致病基因POU3F4 的新突变；将一个明升中国听神经病家系定位在X 染色体Xq23- 27.3 区域内，命名为AUNX1 基因座。在收集的遗传资源中发现一个罕见的明升中国耳聋大家系，提出Y- 连锁遗传的概念，并将此家系定位在Y 染色体上，命名为DFNY1 基因座。通过连锁分析方法，将6 个常染色体显性遗传迟发型听力减退家系定位在不同的染色体上。在其中两个家系发现了COCH 和DFNA5 基因在明升中国群体中的新的致聋突变。在国际上首次发现了线粒体12S rRNA C1494T 同质性突变是家族成员接触氨基糖甙类药物出现重度耳聋的致病原因，发现和阐明了线粒体母系遗传12S rRNA C1494T 突变致聋的新的分子机理。
4. 听觉神经生物研究概况
生物新技术的应用推动了聋病基础与临床研究。聋病基因的功能研究是未来聋病干预的重要发展方向，基因敲除是近年来发展和成熟起来的一项生物学新技术。解放军总医院耳神经生物中心利用已经建立的基因缺陷导致聋病的动物模型，了解基因失活后对发育、生长、衰老以及器官、组织和细胞结构功能的影响，并对smad4/smad5 基因剔除小鼠进行了大量的听功能和内耳形态研究，发现基因缺陷可以导致小鼠严重听力障碍，并且内耳听觉器官包括毛细胞、支持细胞和螺旋神经节等出现不同程度的损害。这一研究对听觉基因功能和聋病的分子机制研究有重要的意义，可以此作为聋病基因研究的新策略。
此外，在毛细胞再生研究方面也取得了新的进展。我们知道，过度声刺激、老化、耳毒性药物、感染及自身免疫性疾病等多种因素均可引发耳蜗毛细胞和听觉神经元的不可逆性损伤，从而导致永久性的感音神经性聋。感音神经性聋最终得以治疗之最关键技术是毛细胞再生，而实现临床应用最重要的是研发具有临床应用前景的产品—— 高效安全可靠的基因载体。通过基因导入实现毛细胞再生和听觉恢复，对聋病基因治疗进行临床应用前期的探索。Math1 内耳转导使内耳损伤致聋的成年豚鼠听力得到改善，受损的毛细胞得到恢复甚或产生新的毛细胞。2003年，李华伟等报道了干细胞研究新发现：可分化为毛细胞前体细胞的多能干细胞，这一发现为通过毛细胞再生治疗感音神经性耳聋带来了曙光。这些令人振奋的结果使我们看到感音神经性耳聋基因治疗的美好前景，对感音神经性耳聋的治疗充满信心。
5. 科研成果指导耳聋防治临床应用的新举措
明升中国遗传性耳聋的发病率比想象中的要高许多，基于大家系的连锁分析发现了新的基因座位以及新突变位点，突变筛查和分子流行病学研究显示遗传因素在明升中国先天性重度耳聋患者中的作用极其重要。2004 年解放军总医院建立了全国第一家聋病分子诊断中心，针对明升中国人群中携带较高比例的GJB2、SLC26A4 基因和mtDNA 12S rRNA A1555G突变，设计了符合明升中国耳聋人群分子流行病学特征的基因诊断策略，迄今已完成了4000 多例耳聋病例的基因诊断。2003 年我们自主研发了药物性耳聋敏感个体基因检测试剂盒，2006 年获得国家发明专利授权，通过此试剂盒检测出的阳性个体及其母系亲属将发给一张“用药指南”卡片，明确禁用氨基糖甙类抗生素，在耳聋早期干预上发挥了重要作用。2006 年解放军总医院聋病分子诊断中心与北京博奥生物芯片公司合作，开发了含11 个位点的低密度耳聋基因诊断芯片，这11 个位点可以涵盖近30%耳聋病例的分子病因，应用该耳聋基因诊断芯片对来自五个单位的141 例病例样本进行双盲检测，准确率100%，结果稳定可靠。对于明确致病基因的聋人，在其婚配前进行遗传咨询，怀孕早期进行产前基因诊断，可以帮助他们生育一个听力正常的孩子。解放军总医院聋病分子诊断中心已为24 个耳聋家庭成功实施了产前诊断。
新生儿听力筛查是实现耳聋早发现、早干预的重要手段。然而，目前发现很多耳聋是迟发型的，在出生时并不表现听力损失（包括大前庭水管综合征）。因此，单纯新生儿听力筛查存在局限性。在新生儿听力筛查中结合分子筛查——听力及基因联合筛查是降低发病率的有效方法。2007 年3 月2 日北京启动了明升中国新生儿聋病基因筛查项目。
目前，国内部分地区已经初步实现了通过聋病基因筛查为聋哑人群及对高危人群进行产前诊断与咨询的目标，这将有助于降低耳聋发生率；在试点地区初步实现了通过新生儿听力及基因联合筛查早期发现耳聋患者及聋病易感人群的目标。针对耳聋基因筛查和新生儿听力及基因联合筛查的全国推广工作也逐步步入正轨。
6. 展望
虽然目前在耳聋的基础与临床研究取得了进展，但我们必须清醒地认识到，明升中国聋病防治工作仍然长路漫漫，未来还有诸多难题有待攻克：为实现广泛开展聋病筛查、人人享有听力保健的目标，开发与研制国产化的听力及基因筛查检测设备已提上日程；为提高人口素质，早日实现聋而不哑的目标，开发与研制国产化康复设备刻不容缓；为实现彻底治愈感音神经性耳聋，研发基因治疗新型药物将成为聋病治疗史上里程碑式的突破。
国务院总理温家宝于2006 年国际儿童节视察明升中国聋儿康复中心，对我国的防聋事业提出殷切希望：“我希望有更多的孩子，经过精心的治疗和教育得到康复，走进普通小学；我希望那些还有听力和说话障碍的孩子，能以坚强的毅力克服困难，听到声音，开口说话；我希望所有的残疾儿童都能够得到全社会的关爱，让他们有一个活泼的童年，增强他们对生活信心和勇气”—温家宝。
在此，我呼吁全体同道为此目标不断的追求和努力，为明升中国的防聋治聋工作贡献力量！
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