人类输卵管里孕育着一颗卵子。图片来源：Clouds Hill Imaging Ltd/Science Photo Library

本报讯 对10万多名女性进行的两项研究发现了一组基因，它们有助于调节女性何时进入更年期，进而调节生育期的长度。其中一些基因还可能影响患癌风险。相关研究分别发表于9月11日的《自然》和8月27日的《自然-遗传学》。

不同女性更年期的年龄差异很大，这主要受环境和遗传因素的影响。研究人员希望通过揭示上述基因帮助开发治疗不孕症，以及预测女性何时进入更年期的新方法。

确定导致过早绝经的基因的研究通常会寻找人群中常见的遗传变异，而新研究则专注于罕见的DNA序列，后者可能比常见序列对卵巢衰老有更大的影响。

未参与该研究的英国牛津大学遗传学家Anne Goriely说：“新的治疗方法和概念的进步往往来自这些罕见突变。”

寻找罕见基因突变需要大量人群的数据。为了获得这些数据，英国埃克塞特大学明升手机版院遗传学家Anna Murray和同事使用了英国生物银行的数据集。

研究人员聚焦于蛋白质编码DNA，发现了9种与更年期年龄相关的基因突变，其中5个基因之前并没有发现与卵巢衰老有关。例如，携带ZNF518A基因突变的女性与没有突变的女性相比，更有可能推迟月经来潮并过早绝经。结果是她们的生育期平均缩短了6年多。

一个可能引发更年期提前的因素是卵子中DNA突变的积累。这种突变可以触发卵子DNA修复，也可以导致卵子自毁。Murray说：“卵子对DNA损伤的反应是决定卵子数量的关键。而卵子数量决定了女性的生育寿命。”

此外，研究团队发现的4种基因突变不仅与更年期提前有关，还与更高的癌症风险有关。

为了研究DNA突变的积累与卵巢衰老之间的关系，Murray和同事分析了8000多个基因“三联体”的序列，即母亲、父亲和孩子的基因序列。

研究团队发现，携带与更年期提前有关的常见DNA突变的女性，更有可能将卵子中出现的突变传递给后代。

Murray表示，这一发现支持了DNA损伤与卵巢衰老有关的观点。但当研究团队试图使用来自不同生物库的数据重复他们的实验时，结果不再具有统计学意义。

《自然》论文作者、冰岛雷克雅未克生物制药公司deCODE Genetics首席执行官Kári Stefánsson说，尽管如此，探索更年期年龄和癌症之间的可能联系还是很重要的。“我们把注意力集中在寻找一种方法处理像更年期提前这样的情况，以及它对生物学的影响。”

在发表于《自然-遗传学》的研究中，Stefánsson和同事寻找了与更年期提前有关的基因突变，重点关注女性DNA的两个拷贝中都存在这种突变才会产生影响的情况。该研究发现了更年期年龄和CCDC201基因之间的联系，后者只在未成熟的卵细胞中活跃。携带CCDC201基因突变的女性平均提前9年绝经。

Goriely说，这种效应的巨大规模和CCDC201活性的特异性表明，该基因可能是预防或治疗某些不孕症的有用靶点。相关干预措施必须精心设计，以避免卵子将过量受损DNA传递给后代的风险增加。（王方）

相关论文信息：

http://doi.org/10.1038/s41586-024-07931-x

http://doi.org/10.1038/s41588-024-01885-6