论文标题：Sodium butyrate activates HMGCS2 to promote ketone body production through SIRT5-mediated desuccinylation

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Yanhong Xu, Xiaotong Ye, Yang Zhou, Xinyu Cao, Shiqiao Peng, Yue Peng, Xiaoying Zhang, Yili Sun, Haowen Jiang, Wenying Huang, Hongkai Lian, Jiajun Yang, Jia Li, Jianping Ye

发表时间：15 Apr 2023

DOI：10.1007/s11684-022-0943-0

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导 读 上海交通大学附属第六人民医院徐艳红、上海海洋大学冶晓彤和郑州大学附属郑州市中心医院叶建平等在Frontiers of Medicine发表研究论文《丁酸钠通过SIRT5介导的去琥珀酰化激活HMGCS2促进酮体生成》（Sodium butyrate activates HMGCS2 to promote ketone body production through SIRT5-mediated desuccinylation）。

肠道菌群代谢产物丁酸钠可以诱导血浆酮体水平升高，但是该作用的分子机制尚不清楚。郑州大学叶建平课题组发现丁酸钠/SIRT5/琥珀酸化/HMGCS2信号通路的存在[1]，为该问题提供了答案。

酮体是长链脂肪酸在肝脏部分降解后的衍生物，包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮，β-羟丁酸为主，三者可相互转化。酮体作为一种能源物质可被多种组织利用产生ATP。在人体和动物体内，这种作用在饥饿状态下加强，形成酮体与葡萄糖一起为大脑、肌肉和心脏等器官供能[2, 3]。酮体为大脑神经元提供备用能源，有助于防止低血糖休克。酮体的产生受胰岛素的调节，糖尿病人在胰岛素不足的情况下，会产生大量的酮体，造成酮症酸中毒。近年来研究发现，生理条件下酮体对机体有很多有益的作用，例如抗衰老、缓解肥胖、二型糖尿病、癫痫和神经退行性疾病等[2, 3]。血液中的酮体水平可以通过食物的营养成分进行控制，低碳水化合物的食物诱导血液酮体水平，高碳水化合物的食物抑制酮体水平。生酮饮食是低碳水化合物饮食的一种，已成为控制多种疾病的营养手段[3]。酮体的β-羟丁酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶，调节基因转录和表达，产生生物学作用。

丁酸是一种短链脂肪酸，是肠道菌群对食物纤维素进行发酵的一种代谢产物，在体内以丁酸钠的形式存在。研究发现，丁酸钠在肥胖、糖尿病、炎症性肠病、肿瘤等疾病的治疗方面均有益处[4, 5]。丁酸钠可促进酮体的生成，但该作用的分子机制尚不明确。丁酸钠的毒性很小，只有在高浓度（2.5g/kg体重）条件下才引起中毒反应[6]。

该工作在正常小鼠中，研究了丁酸钠调节肝脏酮体合成的分子机制[1]。研究发现，给予正常小鼠丁酸钠后，血浆酮体升高，提示肝脏酮体生成限速酶HMGCS2活性增加。机制研究发现，该酶的mRNA和蛋白表达并未升高，此结果排除丁酸钠诱导 HMGCS2基因转录的作用。以往的文献报道， HMGCS2的活性受蛋白琥珀酰化调节，饥饿条件下SIRT5通过降低琥珀酰化激活HMGCS2的活性，促进肝细胞合成酮体。为验证这一可能，课题组用蛋白修饰组学的方法分析了丁酸钠处理后肝组织琥珀酰化的变化。发现丁酸钠的主要作用是降低肝细胞蛋白琥珀酰化，而变化最大的是线粒体蛋白。结果提示HMGCS2蛋白有11个琥珀酰化修饰位点，其中2个位点（K211和K358）被丁酸钠下调。通过使用SIRT5抑制剂及SIRT5基因敲除小鼠，课题组发现丁酸钠的部分作用依赖SIRT5。课题组还发现，HMGCS2蛋白有7个乙酰化位点，其中2个位点（K243和K310）被丁酸钠升高。这一发现让我们认识到丁酸钠/ SIRT5/琥珀酰化/ HMGCS2信号通路的存在。丁酸钠可通过这条信号通路促进酮体的合成。

参考文献

[1] Xu Y, Ye X, Zhou Y, Cao X, Peng S, Peng Y, Zhang X, Sun Y, Jiang H, Huang W, Lian H, Yang J, Li J, Ye J：Sodium butyrate activates HMGCS2 to promote ketone body production through SIRT5-mediated desuccinylation. Frontiers of medicine 17:339-51, 2023.

[2] Geisler CE, Ghimire S, Bogan RL, Renquist BJ：Role of ketone signaling in the hepatic response to fasting. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 316:G623-G31, 2019.

[3] Puchalska P, Crawford PA：Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics. Cell Metab 25:262-84, 2017.

[4] Peng K, Dong W, Luo T, Tang H, Zhu W, Huang Y, Yang X：Butyrate and obesity: Current research status and future prospect. Frontiers in Endocrinology 14, 2023.

[5] Amiri P, Arefhosseini S, Bakhshimoghaddam F, Jamshidi Gurvan H, Hosseini SA：Mechanistic insights into the pleiotropic effects of butyrate as a potential therapeutic agent on NAFLD management: A systematic review. Front Nutr 9:1037696, 2022.

[6] Xu Y, Peng S, Cao X, Qia S, Shen G, Luo J, Zhang X, Sun H, Shen W, Jia W, Ye J：High doses of butyrate induce a reversible body temperature drop through transient proton leak in mitochondria of brain neurons. Life Science 278:119614, 2021.

摘 要 近年来，研究发现酮体具有有益健康的代谢活性，诱导酮体生成可能成为一种改善健康的措施。在饮食中补充丁酸钠可以有效的诱导酮体的生成，但其细胞及分子机制尚不清楚。在我们的研究中，丁酸钠不管是灌胃还是经腹腔给药，均能促进β-羟丁酸（酮体的主要成分）的合成。3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA合成酶2（HMGCS2）是肝脏酮体合成的限速酶，在本研究中，我们发现丁酸钠可以增强HMGCS2的催化活性，促进酮体的生成。蛋白修饰组学发现，丁酸钠使肝脏中蛋白的琥珀酰化水平发生了改变，其中58种蛋白琥珀酰化下调（41%是线粒体蛋白），26种蛋白琥珀酰化上调（65%是线粒体蛋白）。丁酸钠给药后，HMGCS2蛋白水平并未发生变化，但该蛋白有2个位点（K211和K358）的琥珀酰化发生了下调。SIRT5是一种去琥珀酰化酶，SIRT5抑制剂以及SIRT5敲除均能够显著逆转丁酸钠促进酮体生成的作用。研究数据表明，丁酸钠通过SIRT5介导的去琥珀酰化激活HMGCS2，促进肝脏酮体的生成。根据我们的代谢组学数据，这种影响并不是通过升高NAD+/NADH比值实现的。本研究为丁酸钠诱导酮体产生的作用提供了一种新的分子机制。

原文信息

标题

Sodium butyrate activates HMGCS2 to promote ketone body production through SIRT5-mediated desuccinylation

作者

Yanhong Xu, Xiaotong Ye, Yang Zhou, Xinyu Cao, Shiqiao Peng, Yue Peng, Xiaoying Zhang, Yili Sun, Haowen Jiang, Wenying Huang, Hongkai Lian, Jiajun Yang, Jia Li, Jianping Ye

机构

1. Neurology Department, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 201306, China

2. National Demonstration Center for Experimental Fisheries Science Education, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306, China

3. Shanghai Diabetes Institute, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, China

4. School of Physical Education, Jiangxi Normal University, Nanchang 330022, China

5. Metabolic Disease Research Center, Zhengzhou University Affiliated Zhengzhou Central Hospital, Zhengzhou 450007, China

6. State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China

7. Center for Advanced Medicine, College of Medicine, Zhengzhou University, Zhengzhou 450007, China

Corresponding Author Jianping Ye

Cite this article

Yanhong Xu, Xiaotong Ye, Yang Zhou, Xinyu Cao, Shiqiao Peng, Yue Peng, Xiaoying Zhang, Yili Sun, Haowen Jiang, Wenying Huang, Hongkai Lian, Jiajun Yang, Jia Li, Jianping Ye. Sodium butyrate activates HMGCS2 to promote ketone body production through SIRT5-mediated desuccinylation. Front. Med., 2023, 17(2): 339–351 http://doi.org/10.1007/s11684-022-0943-0

http://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-022-0943-0

http://link.springer.com/article/10.1007/s11684-022-0943-0

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

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