明升手机版(中国)

 
来源:Quantitative Biology 发布时间:2022/4/18 11:08:14
选择字号:
QB | 封面报道:选择性多聚腺苷酸化(APA)的遗传调控及其与人类疾病的关系

论文标题: (选择性多聚腺苷酸化(APA)的遗传调控及其与人类疾病的关系)

期刊:

作者:Lei Li ,Yumei Li ,Xudong Zou ,Fuduan Peng ,Ya Cui ,Eric J. Wagner ,Wei Li

发表时间:01 Jun 2021

DOI:

微信链接:

全基因组关联分析(GWAS)发现大量与人类复杂疾病关联的非编码遗传变异,然而,从分子层面解释这些变异位点是一个重大挑战。目前在分子层面比如基因表达及可变剪接等方面可以部分解释疾病关联的非编码区遗传变异位点,但仍有很大一部分与疾病相关的非编码变异位点无法被解释。

选择性多聚腺苷酸化(APA)是一种重要且广泛存在的基因转录后调控过程,其通过选择不同的Poly(A)位点,影响mRNA的稳定性、翻译效率和蛋白的细胞定位等重要过程。但目前对APA在复杂疾病中的功能及其遗传调控机制仍缺乏系统全面的总结。

近日,深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊研究员课题组回顾了APA遗传调控的研究进展及群体层面鉴定、表征和验证APA遗传调控的现代基因组学工具,并进一步探索和总结了APA的遗传调控背后的分子机制,证明APA是一种可用于解释人类常见的非编码变异与个体表型变异和疾病易感性关联的中间分子表型,为揭示人类复杂性状和疾病病因学提供了新的见解。相关文章(点击文末“阅读原文”下载PDF全文)发表在Quantitative Biology期刊上。

全文概要

本文强调了APA的功能重要性,阐述了APA的分类、调控及其与疾病发生发展的关联,提出了在大规模群体样本中鉴定、表征和验证APA的现代基因组学工具,探索了APA的遗传调控及其复杂的分子机制,并且展望了未来APA研究的发展方向。

GWAS研究的应用极大地扩展了我们对常见遗传变异与复杂人类疾病关联的理解,鉴定了数千种与基因调控相关的非编码变异。但最近的研究表明,仍有许多GWAS基因座并不能直接影响mRNA表达水平,而是影响RNA转录后调控过程,例如与可变剪接和APA相关。APA是哺乳动物中一种广泛存在且进化上保守的基因调控机制,发生于大约 70% 的人类基因中,其异常调控已被发现与疾病的发生和发展密切相关。

目前基于大规模数据检测APA现象的方法主要分为三类(图1):(1)定量RT-PCR及外显子阵列分析,这类方法依赖于poly(A)位点的注释信息,并受到相关实验的限制;(2)基于3′端测序(3′-End enriched RNA sequencing),主要使用基于oligo(dT)引物的逆转录检测3′末端,这类方法提高了检测poly(A)位点精确位置的灵敏度,但只适用于较小的样本量,且缺乏统一的APA分析方法;(3)利用丰富的转录组(RNA-seq)数据定量分析APA现象,这类方法相较于3′端测序精确度降低,但可用于更大的样本量和更广泛的条件下进行大规模种群的研究。

图1 APA遗传调控与人类疾病

APA的异常调控被发现与血液疾病、免疫疾病及癌症等相关。作者进一步探讨了在人类疾病中APA调节的新的分子机制,主要包括:(1)顺式调控元件(AAUAAA六聚体、上游调控元件UGUA基序和下游G/U富集区等),其影响APA的PAS及miRNA结合,导致基因表达改变,进而引发疾病;(2)反式作用因子,目前发现的在APA调控中起关键作用的多聚腺苷酸化因子,主要包括CFIm25、PCF11、MAGE-A11及HnRNPC等,其在关键细胞类型中上调或下调基因表达,导致肿瘤的发生;(3)远端APA调节,基因转录区域外的功能元件启动子、增强子及DNA甲基化等状态的变化改变poly(A)位点选择。

近期群体层面的RNA-seq数据揭示了遗传变异和APA之间的关联,但是确定APA的因果变异仍然是一个重大挑战。文中提出了几种精细映射算法 (Fine mapping)来识别这些因果变量,CAVIAR和SuSiE可用来量化每个变量的后验因果概率及分析具有多个独立效应变量的基因型信息。

作者在文中提出RNA-seq在APA中的研究与发展,目前仍有很多亟待解决的问题。比如传统的RNA-seq没有考虑单细胞水平的APA差异;目前的APA研究主要集中于LCL细胞系,缺乏多种细胞类型和跨种群的分析;APA与其他转录元件之间的关系还不明朗。此外,一些新的计算工具的开发和完善也将进一步推动APA的研究进展。

总的来说,APA的研究仍处于初期阶段,具有广泛的应用前景,并且仍有许多亟待解决的问题。随着三代读长(long read)测序的兴起和新的计算方法的开发,在不久的将来,APA与其他转录元件的协调将会被更清楚的认识,跨组织及细胞类型的APA也将被揭示,这些研究将为理解APA表型变异之间的关系提供重要的见解。

QB期刊介绍

Quantitative Biology (QB)期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展,并为明升m88app与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

QB期刊目前已被ESCI, Scopus, CSCD等国内外重要数据库收录。

《前沿》系列英文学术期刊

由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》(Frontiers)系列英文学术期刊,于2006年正式创刊,以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础app、明升m88app、工程技术和人文社会app四个主题,是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群,其中13种被SCI收录,其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录,具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式,保证文章以最快速度发表。

明升中国学术前沿期刊网

 
 
 
特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的“来源”,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。
 
 打印  发E-mail给: 
    
 
相关手机版 相关论文

图片手机版
>>更多
 
一周手机版排行
 
编辑部推荐博文