论文标题：Role of Apoptotic Cell Clearance in Pneumonia and Inflammatory Lung Disease(凋亡细胞清除在肺炎和炎症性肺病中的作用)

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作者：David Jiao Zheng, Maria Abou Taka and Bryan Heit*

发表时间：29 January 2021

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摘要

肺炎和慢性阻塞性肺疾病、哮喘等炎症性肺病持续在全球范围内导致严重的发病率和死亡率。虽然这些疾病的致病源不同，但它们在炎症反应发生机理方面有许多相似之处。最近的多项研究证实了无效的胞葬作用 (Efferocytosis)， 即凋亡细胞的吞噬清除，是这些疾病中炎症和组织破坏的驱动因素；有效的胞葬作用在解决肺部炎症性疾病以及恢复正常肺部功能中起重要作用，同时许多引起肺炎的病原体通过操纵胞葬作用来增殖并逃避免疫。期刊编委、加拿大韦仕敦大学的Bryan Heit及其团队发表的这篇综述，对胞葬作用及其在肺炎和炎症性肺病的病理生理学中的作用进行了概述，并讨论了现有的和新型的控制胞葬作用疗法在这些疾病治疗中的应用。

细胞凋亡及胞葬作用机制

细胞凋亡是细胞的程序性死亡，在生理条件下持续发生，通过去除受损或不需要的细胞来维持组织的稳态。胞葬作用是对细胞凋亡产生的凋亡细胞进行清除，其依赖于以下几个信号过程 (图1)。

图1. 胞葬作用。

首先凋亡细胞会释放“find-me”信号，以吸引吞噬细胞；要发生胞葬作用，胞葬细胞必须先迁移到凋亡细胞附近。与对病原体的反应一样，胞葬细胞的迁移由趋化剂“find-me”信号控制。一旦被“find-me”信号吸引到凋亡细胞附近，胞葬细胞会识别凋亡细胞上的特定细胞表面配体，也就是“eat-me”信号，这会将凋亡细胞与周围显示“don’t eat-me”信号的健康细胞进行区分。“eat-me”信号被识别后，信号转导途径就会被激活，推动凋亡细胞的吞噬。凋亡细胞被吞噬后形成胞葬体，胞葬体逐渐成熟并分泌抗炎和促组织愈合因子。

肺泡巨噬细胞与肺中胞葬作用

肺通过吞噬作用和胞葬作用保持清洁，在健康的肺中，胞葬作用主要由位于粘液层和胞间隙的肺泡巨噬细胞介导，也是最常见的肺泡吞噬细胞。与某些巨噬细胞不同，肺泡巨噬细胞寿命长，自我更新能力强。在患有几种慢性炎症性肺病的患者气道中检测到越来越多的未清除的凋亡细胞，这些患者的肺泡巨噬细胞表现出胞葬作用缺陷。一些证据表明，凋亡细胞清除受损可能是持续性肺部炎症疾病的上游因素，在其发病机制中起关键作用。

胞葬作用的病原体操纵

诱导凋亡和随后的凋亡细胞吞噬对于某些细胞内病原体的破坏至关重要，如果没有作用，病原体会在感染细胞被消灭后自由传播。胞葬作用作为一种潜在的治疗手段，对于了解病原体如何操纵细胞死亡和胞葬作用的途径是很重要的，而胞葬作用靶向治疗很可能是一种生物体特有的治疗方式。

虽然胞葬作用通过重新移动凋亡吞噬细胞而具有抗菌作用和清除病原体的能力，但一些病原体已经进化了逃避策略，它们通过分泌毒力效应物改变宿主细胞的进程，从而避免胞葬作用。肺炎链球菌通过诱导细胞凋亡以限制杀菌活性；军团菌、沙门氏菌和结核会抑制细胞凋亡；肺炎克雷伯菌控制细胞死亡途径；金黄色葡萄球菌通过细胞特异性调控细胞凋亡和胞葬作用；弗朗西斯菌和炭疽杆菌会抑制效应受体 (图2)。

图2. 细菌操纵细胞凋亡和胞葬的机制。

操纵胞葬作用的治疗介入

目前，在肺炎和其他肺部炎症性疾病中，已经有几种通过控制胞葬作用的治疗方式。这些治疗包括他汀类药物和糖皮质激素，它们可以增强肺泡巨噬细胞的胞葬功能并通过抗炎作用而恢复肺内稳态。由于他汀类药物和糖皮质激素的不良副作用，需要新型治疗方法来增强肺的胞葬作用。新疗法的目的应该模拟胞葬作用的抗炎和促愈合作用，同时尽量减少非靶向效应，如增加感染风险。满足这些标准的两种治疗方案是消散素和抗CD47靶向治疗。

结论

这篇综述提供了胞葬作用的最新机制，这是一种组织化的过程，对于炎症性疾病 (包括肺炎引起的炎症) 中凋亡细胞的吞噬清除至关重要。胞葬作用在肺炎的发病机制中起着重要的作用，但人们对其了解甚少。虽然这项研究存在许多空白，但目前的文献表明，在小鼠模型中使用现有和新型疗法促进肺炎康复方面具有广阔前景，同时一些证据显示其在人类患者中也有类似的益处。