论文标题：Tissue-specific pathways and networks underlying sexual dimorphism in non-alcoholic fatty liver disease

期刊：

作者：Zeyneb Kurt, Rio Barrere-Cain, Jonnby LaGuardia, Margarete Mehrabian, Calvin Pan, Simon T Hui, Frode Norheim, Zhiqiang Zhou, Yehudit Hasin, Aldons J Lusis and Xia Yang

发表时间：2018/10/22

数字识别码：10.1186/s13293-018-0205-7

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随着全球肥胖和糖尿病发生率的增加，非酒精性脂肪肝病的发病率也在逐年攀升。利用大数据分析，来自加州大学洛杉矶分校的Aldons J Lusis和Xia Yang近日在Biology of Sex Differences上发表的一篇研究中探索了非酒精性脂肪肝中的性别差异，包括不同性别的发病情况及可能的干预措施，这一差异在研究和临床工作中都需要得到重视。

图片来源：en.wikipedia

非酒精性脂肪肝病：那些我们知道的和不知道的

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）包括多种不是由酒精摄入引起的肝脏病理学改变，涵盖了肝脏脂肪堆积（脂肪变性）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌。 NAFLD是最常见的肝脏疾病，全球患病率高达25%，且发病率正随着其他密切相关疾病如糖尿病和肥胖症的发病率一道持续上升。目前，尚无直接针对NAFLD的治疗方案。

NAFLD的病因高度复杂，我们对其也是知之甚少。 既往研究曾发现脂质代谢、炎症、以及一些其他的生物学过程与基因在NAFLD发病中发挥着重要作用。但这些基因和生物学过程如何相互作用，以及是否涉及其他途径仍有待进一步明确。

NAFLD发病明显的性别差异一直吸引着科研人员的目光。在年轻时，男性更容易罹患NAFLD，同时也存在更严重的代谢功能障碍，包括高血糖、高血压、内脏脂肪堆积、肝功能损害等。然而，随着年龄增长，特别是绝经后，女性的NAFLD患病率显著增加。导致这些性别差异的确切机制目前尚不清楚。

用大数据回答大问题

我们使用Mergeomics分析了之前收集的大量NAFLD相关基因组数据。Mergeomics方法由我们实验室开发，旨在将与疾病或表型相关的多种类型基因组学数据（基因、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）整合在一起，分别在生物途径层面与基因 - 基因相互作用网络层面描绘出疾病的相关信号。 Mergeomics还可用于预测重要调控基因，即“关键驱动因子”，这些基因可能对其他疾病相关基因具有调控作用，因此对疾病意义更为重要。

图2. 基于184条HA和NA基因片段生成的H7N9禽流感系统发育树。

Mergeomics作为一个R语言工具包现在可以自由获取。同时我们还建立了一个网页服务器使其生物学家能够更便捷地使用Mergeomics。

我们利用Mergeomics分析了我们的合作伙伴Jake Lusis博士及其团队提供的大型小鼠基因组数据库。 这一数据库叫做混合小鼠多样性小组（Hybrid Mouse Diversity Panel, HMDP），包含大约100个小鼠品系中的数百万条遗传变异信息，不同性别的数百只小鼠的肝脏和脂肪组织中数万个基因的表达情况 ，以及仔细评定的小鼠NAFLD特征。 在我们两个研究组最近的一项研究中，我们对雄性小鼠的数据进行了分析，发现肝脏和脂肪组织中的大量基因和生物途径在NAFLD中具有重要意义，其中大部分之前都未曾发现过。 Lusis博士团队对我们研究新发现的几个预测基因进行了验证，确认了其在NAFLD发生中发挥了重要作用，从而证明了大数据整合方法可以用于对生物学进行新的探索。

进一步发现NAFLD的性别差异

在最近发表在Biology of Sex Differences上的一项研究中，我们使用Mergeomics对雌性混合小鼠多样性小组的数据进行了分析，再次在肝脏和脂肪组织中找到了大量相互作用的NAFLD相关的基因和生物途径，其中许多是从未发现过的。我们将雌性和雄性小鼠的研究结果进行比较，发现其主要生物学过程存在共性，又各有特点。共性的生物学功能包括：适应性免疫、支链氨基酸代谢，线粒体功能和细胞周期。维生素和辅助因子代谢、离子通道转运是雌性小鼠特有的，而磷脂、溶血磷脂和磷脂酰肌醇代谢、胰岛素信号传导则是雄性小鼠特有的。此外，脂肪和肝脏组织中的许多脂质和胰岛素相关途径及炎症过程似乎在雄性小鼠NAFLD中发挥了更显著的作用。这一发现与在男性中观察到的更为严重的NAFLD相关代谢功能障碍是一致的。

除了生物学过程，我们还对NAFLD途径中的关键驱动基因进行了预测，这些基因具有性别和组织特异性。 我们的研究表明，性激素对NAFLD病理表现的性别差异具有部分作用。

总而言之，本研究呈现了一个使用大数据app解决复杂但基础的生物学问题的范例。 仍有许多问题值得进一步探究-——比如性染色体的作用，通过实验验证我们发现的女性特异性调节基因以确认它们在NAFLD中的作用等等。 尽管如此，我们的研究结果揭示了NAFLD性别差异的背后的生物学机制，并可指导未来的转化研究提高NAFLD治疗方法的精准度和有效性。

摘要：

Background

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) encompasses benign steatosis and more severe conditions such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH), cirrhosis, and liver cancer. This chronic liver disease has a poorly understood etiology and demonstrates sexual dimorphisms. We aim to examine the molecular mechanisms underlying sexual dimorphisms in NAFLD pathogenesis through a comprehensive multi-omics study. We integrated genomics (DNA variations), transcriptomics of liver and adipose tissue, and phenotypic data of NAFLD derived from female mice of ~ 100 strains included in the hybrid mouse diversity panel (HMDP) and compared the NAFLD molecular pathways and gene networks between sexes.

Results

We identified both shared and sex-specific biological processes for NAFLD. Adaptive immunity, branched chain amino acid metabolism, oxidative phosphorylation, and cell cycle/apoptosis were shared between sexes. Among the sex-specific pathways were vitamins and cofactors metabolism and ion channel transport for females, and phospholipid, lysophospholipid, and phosphatidylinositol metabolism and insulin signaling for males. Additionally, numerous lipid and insulin-related pathways and inflammatory processes in the adipose and liver tissue appeared to show more prominent association with NAFLD in male HMDP. Using data-driven network modeling, we identified plausible sex-specific and tissue-specific regulatory genes as well as those that are shared between sexes. These key regulators orchestrate the NAFLD pathways in a sex- and tissue-specific manner. Gonadectomy experiments support that sex hormones may partially underlie the sexually dimorphic genes and pathways involved in NAFLD.

Conclusions

Our multi-omics integrative study reveals sex- and tissue-specific genes, processes, and networks underlying sexual dimorphism in NAFLD and may facilitate sex-specific precision medicine.

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期刊介绍:

Biology of Sex Differences (,3.543 - ,4.360 -)considers manuscripts on all aspects of the effects of sex on biology and disease. Sex has profound effects on physiology and the susceptibility to disease. The function of cells and organs depends on their sex, determined by the interplay among the genome and biological and social environments. The study of sex differences is a discipline in itself, with its own concepts and methods that apply across tissues.

（来源：明升手机版(明升中国)）