从基因组研究到疾病机理的研究路径

精神分裂症等精神疾病症状复杂，对其发病机制的研究较为困难。近年来，全基因组关联分析研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）报道了百余个精神分裂症显著相关的遗传位点，指向数百个基因。然而，这些易感位点大部分位于基因组的非编码区域，且由于连锁不平衡效应的存在，易感基因组区域经常覆盖数个基因，使得寻找其中具有功能效应的遗传变异和潜在疾病生物学机制变得困难。在精神疾病遗传学研究迅速发展并取得重要成果的今天，如何理解这些与疾病相关的遗传变异的功能，阐明它们参与疾病发生的生物学机制，并最终造福于临床，已逐渐成为领域内受关注的热点。

通过对近年来精神疾病遗传学、功能基因组学、神经分子生物学领域及人类脑组织转录组测序研究的系统整理和分析，中科院/云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室李明研究员和约翰霍普金斯明升手机版院Lieber脑发育研究所Daniel R. Weinberger教授为《国家app评论》（National Science Review）撰写专题综述，梳理出了一条研究路径，用以跨越GWAS研究与疾病机理之间鸿沟。

依照这一路径，GWAS结果需要与转录组学、表观遗传组学的研究结果相比对，以筛选出结果中真正与精神分裂症发病几率相关的个体基因或转录本。接下来，需要针对这些经过筛选确认的基因或转录本，在细胞和动物模型体系中寻找其提高疾病发生几率的生物学机制。最终被阐明的机制将有可能被用于药物研发。

对于这一路径中的几个重要节点，综述进行了详细的讨论：

(1)分离不同类型的细胞。使用多种细胞混杂的死亡患者脑组织进行组学研究，可能使只在特定细胞类型中发挥功能并与疾病相关的基因位点无法得到鉴别，因此有必要对死亡患者脑组织中不同类型的细胞进行分离。这一分离可以采用较为廉价但需要预设目标基因的荧光激活细胞分选技术（FASC）或激光捕获显微切割技术（LCM），也可以采用无需预设目标基因但操作困难的基于数据分析的细胞分选技术。

（2）疾病相关功能性DNA元件的体外鉴别。GWAS得到的疑似疾病相关单核苷酸多态性位点（SNP）中，绝大部分位于非编码区，它们很可能位于可以与转录因子等调节性分子结合的区域，通过对基因转录、表观修饰、染色体结构、RNA剪切等过程的影响，而起到提高精神分裂症发病几率的作用。在研究上述机制的过程中，体内染色质共沉淀-测序（CHIP-seq）技术和凝胶电泳迁移率变动分析（EMSA）、SNP蛋白质组分析（PWAS）、细胞内手机版基因共转染、染色质构象捕获（3C）、小基因检测（Minigene assay）等多种体外技术手段都可以发挥重要作用。

（3）用于分子机制研究的模式系统。目前用于精神疾病分子机制研究的模式系统主要包括原代培养啮齿类神经细胞、人类诱导多能干细胞（iPSC）和动物模型。细胞体系中研究可重复性较强，便于研究具体的分子机制；而在近交小鼠品系为主的动物模型中进行的行为学实验，则可以将微观机制与宏观表型相关联。

作者认为，依照综述中的研究路径，并解决相关关键问题，是精神分裂症等精神疾病的生物学研究和未来临床研究的可行方向。（来源：明升手机版(明升中国)）

文章信息：

Ming Li and Daniel R. Weinberger. Illuminating the dark road from schizophrenia genetic associations to disease mechanisms. National Science Review (2016)