调节性T（Treg）细胞对维持自身免疫稳态至关重要，也是肿瘤抑制性微环境形成的重要原因。已有报道表明，Treg细胞要经历类似CD4 T细胞一样的活化过程，最终分化为效应性Treg细胞，可分泌抑制性细胞因子，行使免疫抑制功能。TGF-β、IL-10是被普遍研究的免疫抑制因子。近年来研究发现，Treg细胞会分泌一种新型抑制性细胞因子IL-35，该因子已被证实在体内和体外都具有很强的免疫抑制能力，能够在感染性疾病和肿瘤中引起传染性免疫耐受。但受限于没有合适的抗体，目前检测分泌IL-35的细胞仍非常困难，已知研究均是建立在利用RT-PCR和ELISA技术在细胞总体水平上的检测，缺乏对分泌IL-35的细胞深入细致的了解。

 

为了深入研究Treg细胞的抑制功能，明升中国app院微生物研究所周旭宇研究员课题组利用BAC转基因技术，构建了IL-35的手机版基因小鼠（Ebi3-Dre-Thy1.1小鼠），在该小鼠中可以用细胞表面Thy1.1的表达来指示细胞内IL-35的分泌情况，并可以通过注射Thy1.1抗体在体内研究IL-35分泌细胞的功能。通过手机版基因的标记，课题组发现在小鼠体内存在的IL-35分泌细胞主要来源于胸腺来源的tTreg细胞。进一步通过表面分子和转录谱分析发现，分泌IL-35的IL-35-Treg和分泌IL-10的IL-10-Treg是两群完全独立的效应性Treg亚群，它们具有不同的表面标记、组织分布和转录因子的依赖性。IL-35-Treg细胞表达CCR7分子，倾向于留在T细胞区域，在抑制肿瘤免疫中发挥重要功能；IL-35-Treg并不依赖转录因子Blimp1的表达。IL-10-Treg细胞则分泌高水平IL-10和多种颗粒酶（Gzms），高表达多种趋化因子受体（如CCR5和CCR4等），倾向于迁移到外周免疫部位发生抑制功能；与IL-35-Treg不同，IL-10-Treg细胞严格依赖于转录因子Blimp1的表达。该研究证明，IL-35-Treg和IL-10-Treg具有功能的互补性，共同合作维持机体的免疫耐受。

 

在研究工作中，周旭宇课题组利用手机版基因小鼠作为研究工具，从表型和功能两方面揭示了不同效应性Treg细胞亚群（IL-35-Treg和IL-10-Treg）（如图）。该研究将丰富对Treg免疫抑制机制的认识，或为多种自身免疫疾病、感染性疾病及癌症等提供新的治疗策略。

 

11月14日，相关研究成果在线发表在Cell Reports上，研究工作得到了国家自然app基金项目和国家重点基础研究发展计划（973计划）的资助。（来源：明升中国app院微生物研究所）

 

 

 

效应性IL-35-Treg细胞和IL-10-Treg细胞共同维持机体免疫耐受