1月25日，英国著名杂志《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在线发表了中科院上海明升m88app研究院生化与细胞所丁建平组关于人源赖氨酸甲基转移酶Smyd3的最新研究成果。

 

组蛋白甲基修饰酶在多种生物过程如异染色质形成、X染色体失活、转录调控中发挥重要功能。目前发现的组蛋白赖氨酸甲基转移酶中，多数为含有SET结构域的蛋白质，其中有一类较为特殊，它们的SET结构域被一个嵌入的MYND结构域分隔成为两部分，这类蛋白质也因此得名为Smyd（含有SET结构域和MYND结构域的）家族蛋白。Smyd3隶属于Smyd家族，能特异性地催化组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）的甲基化，从而调控靶标基因的转录。此外，Smyd3催化血管内皮生长因子受体1第831位赖氨酸的甲基化以增强其激酶活性。现已有证据表明，Smyd3与肝癌和结肠癌的发生发展相关。

 

丁建平组博士生徐曙彤等人解析了全长的人源Smyd3蛋白和辅因子产物腺苷高半胱氨酸的复合物晶体结构。结构分析和比对显示，Smyd3在SET结构域之后紧接有一个结合锌离子且三级结构较为独特的post-SET结构域，而C端区域主要包含了一个TPR结构域，SET、post-SET和TPR结构域共同组成了一个窄而深的底物结合口袋。这是含SET结构域的赖氨酸甲基转移酶中除SET结构域以及其两端紧连的pre-SET/post-SET结构域之外，其他区域也参与活性位点形成的首次报道。结合生化数据，研究发现post-SET结构域和TPR结构域在催化过程中发挥重要作用，而第239位的酪氨酸的酚羟基则是Smyd3发挥酶活所必需的。嵌入SET结构域中的MYND结构域位于底物结合口袋的附近，其表面带有大量的正电荷。进一步的生化实验结果显示，DNA能结合并增强Smyd3的组蛋白甲基转移酶活性，而这个过程极有可能是通过MYND结构域与DNA直接结合来介导的。这些研究结果揭示了Smyd3的独特特征，阐述了Smyd3发挥甲基转移酶活性的结构基础和可能的调控机制，对相关疾病的诊疗及潜在药物开发具有重要意义。

 

该项研究工作得到了国家科技部、国家自然基金委、明升中国app院及上海市科委的经费支持。（来源：中科院上海明升m88app研究院）

 

 

 

 

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