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苏氨酸磷酸裂解酶三种状态的晶体结构
 论文作者:柴继杰等      期刊:《自然—结构与分子生物学》     发布时间:2008-1-3 17:5:43 小号字 中号字 大号字
 
2007年12月16日,北京明升m88app研究所柴继杰博士实验室在《自然—结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上在线发表题为“Structural basis for the catalytic mechanism of phosphothreonine lyase”的文章。该文章报道了苏氨酸磷酸裂解酶SpvC三种状态的晶体结构,以及对此类酶家族的生化分析和酶学机制的阐述。
 
沙门氏菌的致病蛋白SpvC属于一种全新的被称为苏氨酸磷酸裂解酶的蛋白酶家族一员。苏氨酸磷酸裂解酶可以特异性的识别丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活位点的磷酸化苏氨酸和酪氨酸(pTXpY)序列,并不可逆的去除磷酸化苏氨酸的磷酸基团,使反应后的MAPK成为不可激活状态。SpvC的这种性质可以阻断宿主细胞免疫信号通过MAPK通路的传递,帮助沙门氏菌对宿主细胞的侵染。为了阐明SpvC是如何特异性的识别并灭活宿主的MAPK蛋白,他们解析了SpvC在自由状态,模拟结合底物磷酸的硫酸根结合状态以及结合底物肽段的复合物状态的三种晶体结构。在分析并比较这三种结构的基础上,他们结合生化分析实验成功的阐明了SpvC这类苏氨酸磷酸裂解酶的识别和酶的催化机制。底物结合诱导了SpvC活性中心发生很大的构象变化,从而使底物肽段的磷酸化苏氨酸被包围在疏水环境中,使溶剂分子不能接触。这不仅有利于催化消除反应,同时也保证了SpvC的功能不是一般需要溶剂参与的磷酸酶的水解反应,即不能作为磷酸化酶。SpvC的底物特异性主要是通过识别磷酸化苏氨酸的磷酸基团和磷酸化酪氨酸的氨基酸残基而产生,从而解释了为什么这类酶可以作为MAKP一般抑制剂。苏氨酸的甲基对底物的识别具有重要作用,保证了这类酶对磷酸化苏氨酸底物具有更高的活性(与磷酸化丝氨酸相比)。同时,结合生化实验,他们提出了这类酶催化机制。SpvC的赖氨酸Lys136可能作为亲核基团,进攻磷酸化苏氨酸的α-氢原子从而进行消除反应。在此过程中,SpvC中的组氨酸His106可能作为起着催化酸的作用。
 
陈琳洁(北京明升m88app研究所硕士毕业生),王华翌(博士研究生)为本文共同第一作者;其他参与此项工作的还有,张杰(北京明升m88app研究所博士毕业生),谷立川(山东大学研究员),黄牛(北京明升m88app研究所研究员)和周俭民(北京明升m88app研究所研究员)。北京明升m88app研究所研究员柴继杰博士是本文的通讯作者。
 
此项研究为科技部863和北京市科委资助课题,在北京明升m88app研究所完成。(来源:北京明升m88app研究所)
 
(《自然—结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology),doi:10.1038/nsmb1329,Linjie Chen,Jijie Chai)
 
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