自青霉素问世之后的80年来，我们依赖各种抗生素抵挡细菌的侵袭。但随着耐药菌不断涌现，这个堡垒正变得岌岌可危。以结核病为例，据WHO估计，仅2006年就有170万人死于结核病。同时，耐药菌株使利福霉素疗效大打折扣。开发对耐药菌感染有效的抗生素迫在眉睫。
最近，三种由黏细菌(myxobacteria)产生的抗菌物质myxopyronin、corallopyronin和ripostatin引起广泛关注。在体外研究中，它们对包括耐药结核菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的多种细菌表现出极强活性。这三种物质在上世纪80—90年代就被分离出来，但因人们未能探明它们的抗菌作用机制而被束之高阁。
要将大自然的馈赠升华为可人工合成的药品，首先需解开的谜团是：它们如何攻破了耐药菌的铜墙铁壁？近日，来自美国罗格斯大学和德国赫尔姆霍茨感染研究中心的app家初步揭示了myxopyronin(myx)独特的作用位点和机制，为基于此类天然物质合成广谱高效抗生素迈出破冰一步。该成果发表在2008年10月17日的《细胞》杂志上（Cell 2008，135(2)：295）。
RNAP有两个蟹钳状结构域，“蟹钳”可围绕底部“开关区”进行30°旋转而处于闭合(A)或开放(B)状态。“蟹钳”开放时允许DNA进入并与催化槽相结合(C)，然后闭合将DNA关闭在内(D)。此时启动子融合，转录过程开始。Myx 与“开关区”结合后，阻止“蟹钳”开放，使DNA不能结合(E)。
第一步 剖析靶点结构
Myxopyronin、corallopyronin和ripostatin的作用靶点是细菌的RNA聚合酶(RNAP)。对于抗生素研发人员，这是个很理想的靶点。首先，它是遗传转录过程中必需的酶，是细菌繁殖过程的关键一环。其次，RNAP由各个亚单位构成，很可能包含多个小分子结合位点。此外，即使是最保守的亚单位，仍在细菌与真核细胞间有足够差异，使药物可以特异性地作用于细菌。
细菌RNAP呈蟹钳样结构，“蟹钳”打开时允许DNA进入并与催化槽结合，然后合拢将DNA关闭在内。这可能与启动子融合过程同时进行，继而转录开始。操纵“蟹钳”开关的铰链由“开关区”(switch region)基因编码。
第二步 锁定结合位点
研究者筛选出125个耐myx大肠杆菌菌株，从中发现了RNAP“开关区”内13个独特残基，其中任何一个突变均破坏myx结合，导致菌株耐药。这提示“开关区”是myx的结合部位。myx通过抑制“蟹钳”的开合发挥变构效应，具有一种不同于现有抗生素的独特机制。
有趣的是，所有13个残基在不同细菌的RNAP中都是保守(即高度相似)的，这可以解释myx对G+和G-菌的广谱抗菌活性。其中3个残基在真核细胞RNAP中不保守，允许myx特异性地作用于细菌。
第三步 探索作用机制
在一系列体外研究中，研究者发现，只有先加myx、后加启动子DNA时，myx才能抑制启动子融合，反之则没有作用。并且，如果启动子缺乏DNA双链区，myx也不能发挥作用。这提示myx可将“蟹钳”锁定于关闭或半关闭状态，使之不能容纳DNA双链。
Corallopyronin和ripostatin的作用模式可能与myx相似。事实上，如果某个大肠杆菌菌株对这三种物质中的一种耐药，几乎对另两种也都耐药。
自然界产生的抗菌物质为什么“偏好”攻击RNAP集中构象改变的位点？答案不得而知，但作为RNAP不同结构域之间的关节，这些位点或许恰似盔甲中的裂缝，成为利剑易于刺入的薄弱环节。
该成果是20年来细菌RNAP相关研究的最新篇章。明确myx-RNAP结构和作用机制后，我们就有可能对myx的结构进行修饰，增强它对RNAP的亲和力和作用效果，合成广谱高效的抗生素，使致死性感染患者重获生机。（来源：明升中国明升手机版论坛报 明磊）
（《细胞》（
Cell），Volume 135, Issue 2, 295-307, 17 October 2008，Jayanta Mukhopadhyay, Eddy Arnold, Richard H. Ebright）