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作者:杨晨 来源:明升中国app报 发布时间:2024/6/28 11:57:40
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靶向丝氨酸代谢的肿瘤治疗有了新思路

 

近日,四川大学华西基础明升手机版与法明升手机版院研究员王魁团队揭示了E3泛素连接酶FBXO7通过促进 PRMT1泛素化降解抑制丝氨酸代谢和肝癌生长的分子机制,为靶向丝氨酸代谢的肿瘤治疗策略提供新思路。相关成果发表于《自然—通讯》。

代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一,与肿瘤发生发展密切相关,是肿瘤治疗的潜在靶点。其中,丝氨酸从头合成途径是糖酵解代谢的关键代谢旁路,通过PHGDH等数个代谢酶的催化作用将糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸转化为丝氨酸和甘氨酸,进而介导一碳代谢,为肿瘤细胞快速增殖提供物质和能量基础,同时产生还原力维持肿瘤细胞内氧化还原稳态。前期研究发现,PHGDH在肝癌中显著下调,但其酶活却由于PRMT1介导的精氨酸甲基化而代偿性增强,通过加速丝氨酸代谢缓解氧化应激压力,促进肝癌生长。然而,PRMT1在肝癌中表达上调的机制仍不清楚。

为了探究PRMT1在肝癌中表达上调的分子机制,本研究利用生信分析结合相互作用蛋白质组学研究,发现E3泛素连接酶FBXO7是PRMT1的潜在互作蛋白。通过免疫共沉淀和GST pulldown 实验发现FBXO7可与PRMT1直接互作,并通过构建截短突变明确了各自互作的关键结构域。

研究人员进一步发现,FBXO7可介导PRMT1第37位赖氨酸泛素化修饰和蛋白酶体降解,从而降低PHGDH的精氨酸甲基化水平,抑制丝氨酸合成,诱导氧化应激,在体内外抑制肝癌细胞生长。通过分析临床肝癌和癌旁组织样本,研究人员发现FBXO7在肝癌中低表达,且与PRMT1蛋白水平以及PHGDH精氨酸甲基化水平显著负相关。

相关论文信息:http://doi.org/10.1038/s41467-024-49087-2

 
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