近日，明升中国app院南海海洋研究所研究员闫岩团队联合济南大学博士王文贵、美国加州大学洛杉矶分校教授唐奕团队，完成了对真菌来源的quadrane新骨架倍半萜terrecyclic acid的生物合成研究。相关成果发表于《明升手机app》（Chemical Science），并被评为每周亮点论文和2024热点论文。

倍半萜是萜类化合物中占比最多的一种，分子中含15个碳原子，由三个异戊二烯单元组成链状、环状等多种骨架结构，分布于植物、昆虫、微生物等生物中，具有广泛的生物活性，是医药、食品和化妆品研发的重要源泉。Terrecyclic acid是一类由环戊烷骈双环辛烷组合而成的quadrane倍半萜骨架，经过氧化后修饰而成的一类具有抗菌、抗肿瘤活性天然产物。

由于quadrane骨架的特殊结构与良好的生物学活性，其制备方法的研究受到广泛关注。然而，由于该类化合物特殊的结构和成环方式，使得其明升手机合成步骤多，产率较低，在一定程度阻碍了先导药物的开发。通过合成生物学方法大量制备quadrane类天然产物，是解决这一问题的有效策略。同位素示踪实验表明，quadrane骨架的生物合成可能经历了两种完全不同的途径，即Hirota途径和Coates途径。尽管计算明升手机研究表明后者的可能性更高，但quadrane骨架的生物合成基因与其形成的确切酶学机制仍有待证实。

研究团队通过对真菌基因组的挖掘，发现了该类化合物的生物合成基因簇ter，包括一个TC即倍半萜环化酶（β-terrecyclene合酶，TerA）、一个P450氧化基因、一个短链脱氢基因（terC）和一个主要协同转运因子超家族基因。通过异源表达、体内喂养、体外酶反应等研究，验证了基因簇中各基因的功能，证实了其生物合成途径：即在环化酶TerA的作用下催化法尼基焦磷酸产生化合物25，进而产物25被P450酶TerB氧化和羧基化产生化合物32，最后32被脱氢酶TerC催化形成终产物2。

在发现新型TerA可以催化法尼基焦磷酸转化为β-terrecyclene（25）的基础上，通过对TerA的系列定点突变研究，结合动力学同位素效应分析，确证了环化过程为Coates途径，而非最早提出的Hirota途径。该研究发现了抗菌、抗肿瘤quadrane骨架倍半萜terrecyclic acid的生物合成基因簇，以此为基础，解析了其通过β-terrecyclene环化酶TerA形成quadrane骨架，继而氧化、脱氢的后修饰的生物合成过程。

“Quadrane骨架的形成机制也通过对蛋白TerA的点突变和动力学同位素效应得以证实，从而解决了几十年来关于该类天然产物生物合成研究的谜团。”论文通讯作者闫岩表示，该研究为进一步以萜类环化酶TerA为探针，从真菌数据库中对quadrane类天然产物的发掘奠定了基础。

相关论文信息：http://doi.org/10.1039/D4SC01208A