近日，明升中国app院广州生物医药与健康研究张天宇团队在国家重点研发计划、国家自然app基金等项目的资助下，研究揭示了肠道菌群代谢产物吲哚丙酸（IPA）可以通过干扰结核分枝杆菌（以下简称结核菌）色氨酰-tRNA合成酶（TrpRS）的正常功能来发挥其对分枝杆菌的抑制作用。相关成果发表于《ACS传染病》。

论文的第一作者、明升中国app院广州生物医药与健康研究院硕士生韩星丽表示，结核病是由结核菌感染所引发的传染性疾病。IPA是由肠道菌群产生的一种代谢产物，是色氨酸的脱氨产物，在体外和体内对结核菌具有活性。先前Thomas Dick团队证实IPA可以通过模拟色氨酸作为邻氨基苯甲酸合成酶的变构抑制剂，通过阻断结核菌中色氨酸的合成来发挥其抗菌作用。

该研究揭示了IPA对结核菌的新作用机制：IPA可以与结核菌TrpRS结合并干扰其催化活性来发挥其抑菌作用。TrpRS在细菌中催化两步反应：第一步通过水解ATP激活色氨酸形成色氨酰-AMP，第二步将活化的Trp转移到tRNA^Trp产生Trp-tRNA^Trp。具体而言，研究团队通过前期调研发现使用IPA和结核菌TrpRS抑制剂吲哚霉素筛选的耐药突变结核菌中都具有相同的基因突变，这引起了研究人员的注意，从而提出IPA作为色氨酸的结构类似物能够占据TrpRS的色氨酸口袋发挥其抑菌作用的假说。

研究人员发现IPA可以对接到结核菌TrpRS的色氨酸结合口袋，并通过等温滴定量热法进一步证实了这一点。在基因水平，编码TrpRS的野生型trpS在结核菌中过表达使IPA对结核菌的最小抑制浓度升高了32倍，而在耻垢分枝杆菌中敲低trpS使其对IPA更加敏感。另外，在培养基中添加色氨酸可消除IPA对结核菌的抑制作用。最后，通过生化反应证明TrpRS在缺乏色氨酸作为底物的反应中仍能催化IPA和ATP转化为焦磷酸，但相较于TrpRS生理底物色氨酸，IPA与TrpRS的结合能力较弱，被催化的反应速率较慢，最终表现出IPA对TrpRS正常催化功能的抑制和干扰。而IPA对TrpRS的干扰会阻碍结核菌中蛋白质的合成，最终表现为IPA对结核菌生长的抑制。

论文通讯作者张天宇表示，该研究揭示了IPA对结核菌的新作用机制，即IPA可以与TrpRS结合并干扰其催化活性从而发挥其抑菌作用。这些发现不仅加深了我们对药物如何对抗结核菌的理解，还为抗结核药物的设计和优化开辟了新的可能性。

上述研究也得到明升中国工程院院士钟南山、明升中国app院广州生物医药与健康研究院研究员熊晓犁的大力支持。

相关论文信息：http://doi.org/10.1021/acsinfecdis.3c00585

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该工作描述了吲哚丙酸（IPA）靶向结核菌的TrpRS。IPA对结核菌的作用机制与已知的TrpRS抑制剂吲哚霉素（IND）不同。IPA可以作为TrpRS的有效底物，干扰TrpRS正常的催化能力。 受访者供图