9月22日，《信号转导与靶向治疗》刊发了暨南大学教授李晓江、研究员涂著池和闫森等人最新成果。他们在阿尔兹海默病（AD）猴模型取得新进展，成功建立了世界首例Tau转基因猴模型，新的大动物模型必将为研究AD病理机制提供新发现。 

AD也叫老年痴呆，是一种进行性脑部疾病。典型病理学特征主要是大脑皮层和海马记忆神经区域出现大量由β淀粉样蛋白（Aβ）在细胞外异常沉积形成的老年斑，以及由Tau蛋白过度磷酸化在神经元细胞内形成的神经纤维缠结和突触终形成的神经纤维丝，导致神经元及其连接的丧失。这些变化和其他变化影响到人的记忆和认知能力，并最终影响独立生活的能力。 

目前，我们还没有完全了解大多数人患上AD的原因（散发性AD）。当前普遍流行的致病机制学说是Aβ假说和Tau蛋白假说，认为Aβ在脑内的沉积是AD致病的中心环节，是Tau蛋白病理和Tau介导的神经退行性病变的驱动力。然而，这两种病理改变在神经退行性疾病中的关系和因果作用仍有待明确，尽管这些改变共同或独立地发生在一些伴有认知和运动障碍的神经退行性疾病中。 

研究人员通过慢病毒感染猴胚胎建立了转基因Tau（P301L）食蟹猴模型，该模型发生了年龄依赖性神经变性和运动功能障碍。通过对模型猴的多个脑区进行了免疫印迹和免疫组化分析，并进行了多种行为学的检测后，发现该模型能够很好的模拟Tau蛋白异常磷酸化导致的一系列的AD样病理特征如神经纤维缠结的形成、神经元的丢失、胶质细胞的增生、突触的丧失、认知功能的障碍等。重要的是，胚胎期转基因Tau表达或立体定向脑内注射AAV-Tau导致的Tau病变选择性地促进了猴脊髓中Aβ低聚体的产生和神经变性，而这在小鼠上并不能复现这种病理变化。 

该研究结果首次证明了tau蛋白病变可以引发灵长类动物脊髓中的Aβ病变，并为tau蛋白病变的发病机制和治疗提供了新的见解。 

相关论文信息：http://www.nature.com/articles/s41392-023-01601-6