近日，明升中国app院大连明升手机物理研究所研究员李国辉团队与明升中国app院分子细胞app卓越创新中心研究员刘默芳团队、上海科技大学教授刘如娟团队等合作，揭示了piRNA长度调控机制，并发现其调控异常会导致男性不育。相关成果发表在《明升中国app：明升m88app》上，并被选为封面文章和研究亮点。

封面图片。大连化物所供图

miRNA、piRNA等小RNA与Argonaute家族蛋白形成调控复合物，在表观遗传、转录及转录后等水平发挥着基因表达调控作用。Argonaute家族主要分为AGO亚家族和PIWI亚家族，其中，AGO成员结合的miRNA或siRNA长度远低于PIWI蛋白能结合的piRNA。然而，PIWI蛋白为何能结合更长的小RNA、piRNA长度是否为PIWI/piRNA功能必需都是该领域的未解之谜。

该工作中，合作团队在男性不育症患者中发现了PIWIL1基因新遗传突变，该突变位于PIWI蛋白上功能未知的PIWI-Ins元件中，但不存在于AGO亚家族蛋白。进一步的生化实验发现，PIWI-Ins元件突变会导致小鼠PIWIL1（MIWI）结合的piRNA长度变短，同时雄性小鼠体内变短的piRNA会损伤其翻译激活能力，引起精子发生阻滞，显示了该突变为男性不育致病性突变。

随后，李国辉团队又进行了PIWI/piRNA复合物结构建模，并通过系统的分子动力学模拟研究，发现了该元件在所有的PIWI家族蛋白成员中具有序列和结构保守性，且均处于piRNA结合通道的一侧。而该元件的长度和电荷状态可以影响piRNA结合通道的大小，并赋予了不同PIWI蛋白对于piRNA长度选择的差异。除了小鼠MIWI之外，PIWI-Ins元件对于piRNA长度的调控作用也广泛存在于其它PIWI家族蛋白成员中，且理论预测的关键氨基酸位点均得到了交联质谱实验验证。

该工作阐明了PIWI-Ins元件可以调控piRNA长度的分子机制，为男性不育等疾病药物研发提供了潜在的靶点。

相关论文信息：http://doi.org/10.1007/s11427-023-2390-5