近日，北京协和医院胸外科主任李单青团队与中山大学孙逸仙纪念医院陈长昊团队在国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上以原创性论著形式发表了关于非小细胞肺癌淋巴转移机制的研究进展。该研究揭示了类泛素化修饰介导细胞外囊泡包装环状RNA——circTLCD4-RWDD3促非小细胞肺癌淋巴转移的分子机制，提示circTLCD4-RWDD3可能是非小细胞肺癌的潜在治疗靶点。

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，也是全球第二大最常见的恶性肿瘤，约85%的肺癌类型是非小细胞肺癌。淋巴转移是非小细胞肺癌的主要转移途径之一，也是导致患者预后不佳的主要原因。

目前研究普遍认为，淋巴管新生是介导肿瘤淋巴转移的关键步骤。肿瘤细胞与淋巴管之间需要通过多种信号分子传递信息，才能刺激淋巴管生成。细胞外囊泡是一种内源性纳米级膜颗粒，可运输分子货物，介导细胞间通讯，促进肿瘤淋巴管生成。

然而，非小细胞肺癌的淋巴转移和淋巴管新生的具体调控机制尚不清晰。鉴于此，研究团队通过高通量测序锚定了与非小细胞肺癌淋巴转移显著正相关的环状RNA——circTLCD4-RWDD3，证实circTLCD4-RWDD3在淋巴转移性非小细胞肺癌来源的细胞外囊泡中显著富集。多中心队列结果验证了研究团队的预设，circTLCD4-RWDD3与非小细胞肺癌患者的淋巴转移和不良预后显著相关。通过体内外功能实验，研究团队证实了circTLCD4-RWDD3可诱导非小细胞肺癌的淋巴管新生，进而促进癌症细胞的淋巴转移。

研究团队从分子机制层面阐明了circTLCD4-RWDD3促进非小细胞肺癌淋巴管新生及淋巴转移的机理。circTLCD4-RWDD3能与hnRNPA2B1直接结合，并通过上调UBC9表达介导hnRNPA2B1的K108残基发生类泛素化修饰。类泛素化修饰的hnRNPA2B1被ALIX的SUMO相互作用基序识别，激活ALIX进而募集ESCRT-III，从而促进circTLCD4-RWDD3在非小细胞肺癌来源的细胞外囊泡中的包装富集。细胞外囊泡包装的circTLCD4-RWDD3被淋巴内皮细胞摄取，并激活淋巴管新生的始动因子PROX1的转录而促进其表达，从而导致非小细胞肺癌的淋巴管新生和淋巴转移。

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circTLCD4-RWDD3促进非小细胞肺癌淋巴转移的潜在机制示意图（受访者供图）

在小鼠足垫-腘窝淋巴转移模型中，研究团队通过突变hnRNPA2B1的K108残基或ALIX中的SUMO相互作用基序，阻断了细胞外囊泡介导的circTLCD4-RWDD3递送，进而抑制非小细胞肺癌的淋巴管新生和淋巴转移。这一结果提示，该靶点有望成为非小细胞肺癌的潜在治疗靶点。

相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41392-023-01685-0