C类GPCR结构与功能研究对精神神经系统疾病的新药创制具有重要意义。近日,华中科技大学明升m88学院教授室刘剑峰团队与明升中国app技术大学教授田长麟团队合作,在C类G蛋白偶联受体(GPCR)激活机制研究中取得重要发现,相关研究成果3月2日在Cell Research上在线发表。
谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于C类GPCR,共有八种亚型,分别可以感受大脑中10nM至10mM范围内的谷氨酸浓度。其中,mGlu3负责检测极低浓度的谷氨酸,在星形胶质细胞和神经元的突触前后中都有表达,是精神疾病和神经退行性疾病(如精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、疼痛和成瘾)的重要治疗靶点。mGlu2与mGlu3同属于II组mGluR,主要分布在神经元中,尤其是远离神经递质释放的活跃区的轴突终末前区,与mGlu3存在差异。但由于mGlu3与mGlu2序列的高度同源性,限制了以mGlu3为靶点的选择性药物开发。
通过解析mGlu3在结合激动剂、拮抗剂和负向变构剂(NAM)加拮抗剂三种状态的结构,并结合功能分析,该研究鉴定了决定mGlu3与mGlu2配体选择性的关键位点。此外,研究还发现mGlu3在激活过程中,两个亚基的胞外捕蝇夹结构域(VFT)和半胱氨酸富集区(CRD)相互靠近,进而引起七次跨膜结构域(7TM)发生构象重排,从TM5/TM5相互作用界面旋转到TM6/TM6界面。
与其它C类GPCR不同的是,mGlu3的两个亚基的7TM在结合激动剂后仍然保持较远的距离,表明TM6之间的直接接触可能不是mGluR激活的先决条件。同时,mGlu3结合拮抗剂和NAM结合后,两个亚基的7TM发生顺时针扭转,使得TM3/TM4之间的距离更近,与mGlu2类似。这表明mGlu二聚体中存在一个新的完全非活性界面。以上工作揭示了mGlu3激活或失活的独特机制,将促进更高效、更准确的mGlu3正构或变构剂的设计和开发。
该研究工作得到了科技部国家重点研发计划和国家自然app基金委员会的经费支持。
相关论文信息:http://doi.org/10.1038/s41422-022-00623-z
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