北京理工大学明升m88学院教授高昂团队与明升中国app院生物物理研究所研究员张立国团队、高璞团队揭示了溶质载体家族蛋白SLC19A1识别环二核苷酸、叶酸和抗叶酸的分子机制。这项研究将有助于SLC19A1相关疾病的机理分析和潜在药物的开发及优化。10月20日，相关研究以“人源SLC19A1识别环二核苷酸和叶酸的机制”为题，发表在《自然》上。

SLC19A1是人体内关键的环二核苷酸、叶酸和抗叶酸药物的转运蛋白。环二核苷酸是广泛存在于自然界中的重要的第二信使分子，由天然免疫受体cGAS在感知细胞质异常DNA信号后催化产生，进而结合并激活接头蛋白STING，从而引发细胞内广谱的天然免疫反应。叶酸是维生素B家族的一员，是机体基础代谢中一种重要的营养成分。抗叶酸药物如培美曲塞、甲氨蝶呤等，可以抑制肿瘤细胞中的叶酸代谢，因此在癌症治疗中发挥巨大的作用。鉴于SLC19A1在环二核苷酸、叶酸以及抗叶酸跨膜转运中的重要功能，对其底物识别机制的研究将有助于SLC19A1相关疾病的机理分析和潜在药物的开发及优化。

该研究通过冷冻电镜结合抗体辅助的方法解析了SLC19A1向细胞内侧开口的无底物状态电镜结构以及SLC19A1与哺乳动物内源环二核苷酸、细菌来源的代表环二核苷酸和临床环二核苷酸药物等多个复合物inward-open状态的高分辨率电镜结构。研究发现SLC19A1是由12根跨膜螺旋组成的经典MFS折叠转运蛋白，三种环二核苷酸分子都以精巧的二聚体单元形式结合在SLC19A1的极性腔底部。这是SLC以及MFS家族蛋白的一种全新的底物识别模式。

此外，该研究还利用另一组鼠源单抗，解析了SLC19A1与主要的还原型叶酸5-MTHF和新型抗叶酸药物PMX复合物的高分辨率冷冻电镜结构。与环二核苷酸不同，这两种叶酸类分子均以单体形式结合在SLC19A1极性腔的中上部。

该研究工作首次报道了人源SLC19A1识别多种环二核苷酸、叶酸和抗叶酸的复合物结构，揭示了SLC19A1识别不同底物的分子机制。这些发现将为相关疾病的机理研究和药物开发提供指导。

据悉，明升中国app院生物物理研究所博士生张启祥、孙盼盼，助理研究员张旭媛，以及北京理工大学明升m88学院博士后朱亚兰为本文的共同第一作者；高璞、张立国和高昂为共同通讯作者。

相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41586-022-05452-z