SIRT7通过抑制LINE1-cGAS-STING通路延缓人间充质干细胞衰老

Sirtuins是酵母Sir2蛋白在哺乳动物中的同源蛋白家族，是一类进化高度保守的NAD⁺依赖的去乙酰化酶。因最初发现Sir2具有延长酿酒酵母寿命的作用，因此Sirtuins又被称为长寿蛋白家族。在哺乳动物中，Srituins家族有7个成员（SIRT1-SIRT7），其中SIRT7通常被认为定位于核仁，并在诸多生物学过程中发挥着重要作用。但是，迄今为止，SIRT7能否调控人干细胞的衰老尚且未知。

6月6日，《蛋白质与细胞》杂志在线发表一项研究，发现SIRT7能够通过与核膜和异染色质蛋白互作，稳定异染色质结构，进而抑制天然免疫通路并延缓人干细胞的衰老。该研究由明升中国app院动物研究所曲静研究组、刘光慧研究组、宋默识研究组及明升中国app院北京基因组研究所张维绮研究组合作完成。

研究人员发现SIRT7在衰老的人间充质干细胞中表达下调。敲除SIRT7后，人间充质干细胞中核膜蛋白与染色质的互作减弱、异染色质蛋白丢失，使得异染色质区域的基因组变得更加开放，进而引发逆转录转座子LINE1的转录激活并发生更频繁的转座。同时，LINE1的反转录产物激活了cGAS-STING天然免疫信号通路，进一步触发I型干扰素反应及衰老相关分泌表型，最终诱导人间充质干细胞加速衰老。过表达SIRT7或加入LINE1逆转录酶抑制剂3TC（一种抗HIV药物）均能有效延缓人间充质干细胞的衰老。

该研究首次发现SIRT7通过调控“heterochromatin-LINE1-cGAS-STING”通路，在人干细胞稳态维持和衰老调控过程中发挥了关键作用，并且证实了SIRT7基因增强和逆转录酶抑制剂对于延缓人干细胞衰老的有效性。这些发现为衰老相关疾病的干预提供了崭新的思路和靶标。

相关论文信息：http://doi.org/10.1007/s13238-020-00728-4