12月29日起，阿尔兹海默病患者可以凭医生处方，在全国各大专业药房买到“九期一”了。

“九期一”是我国原创治疗阿尔兹海默病新药，又名甘露特钠胶囊，代号GV-971。2019年11月，国家药品监督管理局批准这个药“有条件上市”。不过此后，耿美玉及研发团队开始面临国内外舆论的质疑。

借正式上市的机会，一些质疑得到了回应。

疑点一：存在学术不端

质疑声：“今年明升中国app院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章（Wang et al Cell Research 29:787-803），号称其发明的药物GV-971能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症。这篇文章，不造假是不可能的。”（饶毅，2019年11月28日）

回应声：

“九期一”发明人、明升中国app院上海药物研究所学术所长、研究员耿美玉：

用更多的数据说话，是app发现的强有力支撑。

对于GV-971的作用机制，我们的研究长达22年。在2015年，当国际上对肠道菌群和神经退行性疾病、慢性复杂性疾病等关系的假说有所认知时，我们把研究重点转移到“GV-971是否可以通过肠道菌群来发挥抗阿尔兹海默症的作用”上。

此后，研究团队前后对2700多只老鼠做了试验，一共开展了23批试验，积累了9箱原始数据资料，互相佐证、补充、完善，最终发现，阿尔兹海默症不仅是大脑的神经退行性疾病，更是肠道菌群失衡导致全身系统混乱的免疫系统性疾病。

尽管这个假说不是我们最早提出来的，但我们实质性地进行了药理机制研究。

绿谷制药董事长吕松涛：

有app依据的质疑，对于app发展来说是非常重要的。未来，我们将继续投入30亿美元用于进一步的app研究，我们期待与更多的app家合作开展研究，共同把药物的潜力开发出来，用科研行动揭示药物价值。如果饶毅先生有兴趣参与肠道菌群研究，我们也非常欢迎。

疑点二：“有条件”是什么“条件”

质疑声：通俗地解释，药物能卖，但需要在一段时间内进行更多研究，以便药监局判断药物究竟是否靠谱。（《南方周末》，2019年11月4日）

回应声：

耿美玉：

我们在申请审批的时候，虽然试验做完了，但是资料还没有完全准备好。国家药监局要求我们在三个月内把我们的大鼠104周的致癌毒性手机版提交上去，证明药物没有任何致癌风险，如果三个月之内交不了，就会取消我们的新药证书资格。

幸运的是，12月26日，我们将手机版提交上去了。实验结果显示显示，该药物没有任何致癌风险。

疑点三：试验时间太短

质疑声：加拿大滑铁卢大学的流行病学家Mark Oremus说：“ADAS-Cog 改善2.54分在临床上并不重要。我认为一项为期36周的研究时间太短，无法评估AD药物的中、长期疗效。”（《app》杂志，2019年11月5日）

回应声：

“九期一”三期临床主要牵头研究者、上海交通大学明升手机版附属精神卫生中心教授肖世富：

我国在新药审批中，要求临床二期的研究时间是3个月，三期的研究时间是6个月，为了充分了解药物的临床效果，我们的二期临床持续了6个月，三期临床持续了9个月，完全超过了新药审批的要求。

出现“时长不够”问题的通常是一些失败了的研究。他们也是从6个月开始做的，但是最后做出来发现药物效果很微弱，有些临床试验做到9个月还没看到疗效，这就倒逼着他们把试验往后推一年以上，甚至两年、三年，以证明药物真的有效。

过去，失败了的阿尔兹海默病药物基本上只能改善0.4或0.5分。“九期一”在三期临床试验期间，已经证明了药物的有效性，达到了2.54分。该药也是阿尔茨海默病药物领域全球首个长达9个月的纯安慰剂双盲随机平行对照研究。临床试验结果显示，药物的有效率为78%，可以持续、明显改善患者的认知功能，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

假设我们在9个月的时候也没看到效果，可能我们的临床也会延续到一年、两年，甚至更长。

疑点四：试验只有一项试验

质疑声：“国际同类试验都是设置两项大型三期临床试验，而该试验只有一个。”（新浪微博@黄建平J）

回应声：

肖世富：

欧美规定三期要做两项临床试验，用两项相同的临床试验相互印证。我国按照2007年公布的《药品注册管理办法》，规定三期还是做一项临床试验。接下来要做的全球三期临床试验，如果要在欧美注册申报，就是要做两项临床试验了。

绿谷制药副总裁、全球临床首席运营官李金河：

绿谷未来拟投入30亿美元，支持“九期一”上市后真实世界研究、国际多中心三期临床研究、扩大适应症研究和机制深入研究等。其明升中国际多中心三期临床研究，将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验，进一步深入验证“九期一”的临床价值。我们将争取在2024年完成国际多中心临床试验，在2025年完成新药全球注册申报。

疑点五：曲线突变诡异

质疑声：“24周到36周的数据太诡异了，发生了什么？”ADAS-Cog是一个被广泛使用的认知能力测试指标，一般不会在轻度阿尔茨海默症患者中出现快速变化。“说服力不强，如果再多一种认知量表验证，可能更加合理。”一位从事药物研发的人士评论道。（《南方周末》，2019年11月4日）

回应声：

“九期一”三期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨：

临床试验是根据轻度、中度、重度患者设计的。其实，如果单看轻度（左）、中度（中）、中度偏重（右）患者的实验数据，药物效果的改善和安慰剂效果的恶化之间差异出现的时间并不相同（如上图）。只不过，此前公布的数据是根据三种患者的平均值统计的，而轻度患者在临床试验中的比例占到了50%以上，所以影响了最终的数据结果。

肖世富：

我们在临床试验中之所以没有平均分配三种程度的患者，一是因为临床试验的受试者是随机分配的，二是因为中度和中度偏重患者在临床试验中，一直是很少很难得。