■本报记者 张思玮

前不久，记者从明升中国明升手机版app院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室获悉，该实验室胡卓伟研究员团队最新研究发现，假性激酶TRIB3通过与原癌蛋白PML-RARα相互作用，维持了该蛋白的稳定，抑制p53介导的抗癌作用，促进急性早幼粒细胞白血病（APL）发病、疾病进展和对治疗的耐受。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。该成果于5月8日在线发表在国际权威app期刊《癌细胞》上。

APL是由原癌蛋白PML-RARα诱发的白血病亚型，具有发病凶险、早期死亡率高的特点。目前临床广泛采用的全反式维甲酸（ATRA）和砷剂联合治疗方案。虽能明显改善疾病预后，但严重的毒副作用以及部分患者存在复发的现象，敦促研究人员进一步探索该疾病的发病机制、寻找潜在的治疗药物。

现有研究表明，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成员（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通过扮演应激反应感受器的角色，连接各种代谢应激因素参与多种炎症疾病和肿瘤的发生发展。TRIB1和TRIB2作为原癌基因促进急性粒细胞白血病（AML）的发病及其分子机制研究已被逐步阐明，但TRIB3与白血病之间的关系却鲜有提及。

鉴于此，胡卓伟研究团队针对TRIB3蛋白进行多年研究发现，TRIB3不仅促进TGFB1介导的肿瘤侵袭和迁移，还作为纽带连接代谢危险因素与肿瘤进展。多种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3，并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。

研究团队利用三转基因小鼠模型进一步试验发现，敲除PML-RARα转基因小鼠的TRIB3后，小鼠不再发生APL。而敲入TRIB3的PML-RARα转基因小鼠APL发生率为100%，并且发病时间明显提前。此外，该研究还揭示TRIB3可抑制APL细胞内PML核小体的形成，妨碍APL细胞发生分化，维持APL起始细胞的自我更新能力。这一结果恰恰表明，TRIB3参与PML-RARα诱发的APL发病和疾病进展。

此后，该团队研究人员还通过筛选得到了可靶向结合TRIB3的先导化合物，该先导物可以解除TRIB3与PML-RARα之间的相互作用。令人惊喜的是，将一段细胞穿膜肽与先导物融合后，新的嵌合分子可加速PML-RARα的降解，恢复PML核小体的数量，而且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出极强的抗APL作用。

“阻断TRIB3与PML-RARα蛋白质间相互作用，不仅为APL治疗提供了新的思路和策略，同时这一研究在PML相关实体肿瘤的治疗上也将具有极大的应用前景。”胡卓伟表示，这项研究从全新角度阐释了APL发病的分子机制，不但鉴定和发现了TRIB3与PML-RARα相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点，更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽，实现了分子机制研究与转化明升手机版的有效衔接。

据悉，此项研究成果主要由胡卓伟研究团队完成，并获得了多项国家自然app基金和明升中国明升手机版app院明升手机版与健康科技创新工程基金的资助。