张田勘

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“十一”长假期间，2017年诺贝尔奖各app奖项陆续公布。其中，因为涉及到“生物节律”这个人们熟悉又困惑的现象，本年度的诺贝尔生理学或明升手机版奖格外受到关注。

人体生物三节律初探因由

生物节律、生物时钟、生物周期等有一个相似或相同的涵义，即生物甚至自然万物的行为都按一定的周期和规律在运行。春去秋来，潮涨潮落；花开花谢，夜去昼来；日出而作，日落而息……所有这些，都是自然和生物的节律。

18世纪，法国天文学家德梅朗把含羞草放在恒定黑暗的环境下时，发现含羞草叶片的活动仍能保持24小时的波动性变化。这表明，植物似乎有自己的生物钟，而且这种生物钟是内源性的，这也是生物节律的最早证据。

到了20世纪初，研究人员开始研究人的生物节律或生物周期。德国柏林的医生威廉·弗里斯和奥地利维也纳的心理学家赫乐曼斯·沃博达宣称，人的体力存在着一个从出生之日起以23天为一周期的“体力盛衰周期”；人的情感和精神状况也存在着一个从出生之日起以28天为一周期的“情绪波动周期”。20年后，奥地利的阿尔弗雷德·特尔切尔教授也声称发现了人的智力存在着一个从出生之日起以33天为一个周期的“智力强弱周期”。后来人们称这三人的发现为“人体生物三节律”，即PSI周期（Physical、Sensitive和Intellectual的缩写）。

不过，这一人体生物三节律在后来并没有得到更多的生物学内部机理的证明，也并不为人们广泛认同。

周期基因接近奥秘

探索的分水岭出现在1971年。美国加州理工学院的本泽和他的学生科罗普卡以果蝇为模型，研究和寻找可以控制果蝇昼夜节律的基因。他们发现，果蝇体内有一个基因产生不同突变后，会致使果蝇本来按部就班的生活规律变得混乱不堪，导致果蝇昼夜节律的周期要么变短要么变长，甚至让其昼夜节律完全消失，成为一个夜游神。后来，这个基因被命名为周期（Period）基因，简称Per基因。

发现Per基因只是人们认识生物内源性节律的一个良好开端，因为只靠这个基因还是无法解释为何生物具有24小时节律以及在白昼和黑夜有不同的行为的机理。

2017年10月2日，诺贝尔委员会宣布，由于在“生物节律的分子机制方面的发现”，本年度的诺贝尔生理学或明升手机版奖颁发给美国遗传学家杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬。三位获奖者的工作正是在这方面有了深入的发现。

分子机制揭开真相

1984年，在美国波士顿布兰迪斯大学的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什团队，以及来自洛克菲勒大学的迈克尔·扬团队，各自独立地从果蝇体内克隆（分离和提取）出了Per基因，并且把这个基因编码产生的蛋白称为Per蛋白。

他们发现，在夜晚Per蛋白会在果蝇体内积累，到了白天又会被分解。由此，Per蛋白会在不同时段有不同的浓度，以24小时为周期增加和减少，与昼夜节律惊人地一致。为何Per蛋白会在24小时周期内呈现不同的浓度并循环往复呢？

霍尔和罗斯巴什提出了一个假说来解释。Per蛋白可以让Per基因失去活性，即Per蛋白与Per基因形成了一个抑制反馈的环路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，这就形成了Per基因一个连续而循环的24小时节律。当Per基因有活性的时候，可以合成Per信使RNA，后者进入细胞质后开始合成Per蛋白。随后，Per蛋白进入细胞核，逐渐积累，抑制Per基因的活性，使其生产Per蛋白减少。这样就产生了一个抑制性的反馈机制，形成了昼夜节律。

这个假说固然阐明了果蝇24小时周期产生的原因和机理，但还是有一些问题不能解答。例如，Per蛋白只有从细胞质进入细胞核，才能抑制Per基因。而霍尔和罗斯巴什的研究又表明，每当夜晚，Per蛋白就会在细胞核里积聚，那么，它们是如何进入细胞核的？

这个问题通过迈克尔·扬的研究获得了圆满解释。1994年，迈克尔·扬发现了第二个节律基因，称为Tim基因。Tim基因可以编码Tim蛋白，后者可以与Per基因产生的Per蛋白相互结合，共同起作用，形成生物节律。迈克尔·扬在实验中发现，Tim蛋白会结合到Per蛋白上，然后两种蛋白一起进入细胞核，并且在那里抑制Per基因的活性。

上述研究提示了细胞中Per蛋白水平周期性上升和下降的机理，但是还是没有解释清楚为何这种周期是24小时。

后来，迈克尔·扬的又一项研究揭开了其中的奥秘，他发现了又一个生物节律基因，称为DBT基因，这个基因编码DBT蛋白。DBT蛋白又可延迟Per蛋白的积累，因此，让Per蛋白增加和减少的周期固定在24小时左右。

再后来，1994年，在美国芝加哥北郊西北大学工作的日裔app家高桥用老鼠做实验，发现了哺乳动物的生物时钟基因——Clock基因和其编码产生的CKIε蛋白（激酶），才比较完整地解释了人和动物的生物钟，也比较清楚地说明，人和动物的生物时钟是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白这4种基因和蛋白共同作用，形成了动物和人24小时生物节律。

延伸阅读

生物节律与疾病

后来，生物节律的分子机理进一步被发现，有许多其他分子也具有调整生物节律的作用，并被认为是生物节律分子。例如，到了夜晚，人大脑中的松果体分泌褪黑激素增多，可以帮助人安然入睡，但在白天褪黑激素分泌减少，又让人以饱满的精力去工作。而且，褪黑激素也能调整时差，纾解压力，解决情绪失调，并且是一种很强的抗氧化物，能中和并清除自由基。所以褪黑激素也被视为一种生物时钟。

如果人们不按生物时钟作息、生活和工作时，工作效率会很低，而且还会患病。例如，当今的富贵病之一——糖尿病就被发现与生物时钟有关。

流行病学的研究早就发现，三班倒工人患2型糖尿病的几率比一般人高。研究人员发现，褪黑激素与2型糖尿病的发病有关。原因在于与这种激素有关的基因出现了变体。两项独立的研究发现，一种称为MTNR1B的基因变体与2型糖尿病发病的增加有关联，这种基因的功能是产生一种结合到褪黑激素上面并对褪黑激素起反应的受体蛋白。早在2007年，瑞典隆德大学的雷夫·格鲁普等人就发表了一项对3000人的基因分析的结果，其中有一半人是患了2型糖尿病。进一步的研究发现，MTNR1B基因中的一个序列变体与空腹情况下的血糖水平升高有关。

格鲁普的研究小组又与其他三个研究小组分析了13项研究的结果。这些研究的病人数达到18236人，都是2型糖尿病患者，同时有64453名非糖尿病病人作为对照组。结果证明，格鲁普等人于2007年发现的MTNR1B基因变体确实增加了人们患2型糖尿病的几率。如果有一个变体，则患2型糖尿病的几率增加9%，若有两个基因变体，则患病几率增加18%。

尽管褪黑激素与糖尿病发病增高的机理尚不太清楚，但研究人员推测，褪黑激素受体可能激活一种传输到胰腺的信号，而胰腺则是制造胰岛素的器官，因而涉及到糖尿病的发病机理。

刨根问底

为什么是24小时？

尽管杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬解释清楚了动物和人体有24小时生物节律的分子基础，但是，还是没有充分说明，为何人和动物会产生24小时的生物节律，而非36小时或45小时的生物节律。

也许，这是一个不证自明的公理，因为地球上的人和生物是在适应地球的自转和公转生活，地球自转的周期是24小时（一昼夜），地球绕太阳公转的周期是365天（一年），人和动物就是为适应地球的自转和公转而产生了特定的24小时的生物节律，生物的昼夜节律与太阳的东升西落相互配合，对植物来说可以最大限度地利用太阳能，对人来说也有利于白天工作和夜晚休息。