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一个新的结合体
“我们发现H7N9病毒有很强的变异能力。”南方科技大学副教授贺建奎说。
4月5日，他们从全球共享禽流感数据倡议组织（GISAID）上获得了4个H7N9甲型禽流感的基因组。GISAID创建于2006年8月，致力于改善流感数据的共享。疫情发生后，明升中国杭州疾控中心和WHO明升中国流感中心共采集收集并测序了4例患者体内的H7N9病毒基因，公布在GISAID数据库上，这4个患者中有两位来自上海，一位来自杭州，一位来自安徽。
经过几个日夜的奋战，贺建奎所在的研究小组发现，其中一个来自上海病人体内的H7N9病毒，已经发生了不小的变异，他们的研究结果公布在4月7日的国际著名预印本电子文库Arxiv上。“H7N9病毒只有560个氨基酸，但是这个上海病人的H7N9病毒的H蛋白基因已经发生了8个氨基酸变异。墨西哥猪流感爆发早期，开始两周的病毒只发现2个变异，如今我们已经发现8个变异，这说明H7N9病毒的变异能力比较强。”由于H蛋白是病毒用来吸附感染动物细胞的，它的高变异能力可能导致传播感染能力和致病能力的变化，“所以这需要引起我们的特别注意”。
他们提取了1193个已知的流感各种亚型的基因组，做了一个全面的系统生成树和进化分析，结果发现，在新H7N9病毒的8个基因中，H蛋白（表面血凝素）基因来自于H7亚型病毒，N蛋白（神经氨酸酶）基因来自N9家族禽流感，目前尚不能断定是H11N9还是H7N9，其余6个内核基因都来自H9N2。也就是说新H7N9甲型禽流感是由H7家族、N9家族和H9N2这三个病毒的基因重组产生的一个全新的基因，并非是从经典H7N9进化而来。
贺建奎把感染人体的H7N9病毒称为新的H7N9，以往感染禽类的H7N9病毒称为经典H7N9。“禽类感染的H7N9和人感染的H7N9是两个不相干的概念。人体内的H7N9是一个新桌子，桌面和4条腿都是从别的地方拿过来重新组装的，并不是一个旧桌子修修补补而成的。”
“家族是什么意思呢？比如H7家族里面有H7NX，X具体是什么还不知道，可能是1或者3，目前还无法断定，需要更多的数据才能精确地确定出来。这3种病毒都是禽类体内发现的，其中H9N2和H7家族的病毒来自家禽，N9家族的病毒来自野禽，它们在家禽身上完成了重组。”贺建奎说，“这和2009年发生的甲型H1N1流感病毒不同，H1N1是由人流感、猪流感和禽流感病毒重组形成的，而H7N9各组件则是全部来自鸟类。”
4月12日，《新英格兰明升手机版杂志》刊发了一篇题为《一种源自禽的新甲型流感病毒对人的感染》的论文，该论文的共同通讯作者为复旦大学上海明升手机版院袁正宏教授与明升中国疾病预防控制中心研究员舒跃龙。他们分离到3个H7N9样本，序列分析发现，有6个内部基因从H9N2禽流感病毒中获得，这个结论与贺建奎的结论是一致的。
贺建奎通过序列比对等研究发现，与新H7N9禽流感病毒最接近的病毒多为江浙地区的家禽和野禽，和此次人感染的地点重合，“尤其是H9N2在东亚地区已经传播多年，因此我们推测本次基因重组的地点可能在江浙一带”。他说。此前，国家流感中心原主任郭元吉曾发现，禽流感病毒H9N2可以直接感染人，并致人发病；H9N2很容易跟人的受体结合，在人、鸡、猪的身上，都曾分离到H9N2；很多兽医的血液里，也可以检测到H9N2抗体。
明升中国app院病原微生物与免疫学重点实验室的研究也表明，基因重配的发生地很有可能在明升中国的长三角地区。该实验室研究显示，H7N9禽流感病毒的8个基因片段中，H7片段来源于浙江鸭群中分离的禽流感病毒，而浙江鸭群中的病毒往上追溯，与韩国野鸟中分离的禽流感病毒同源；N9片段与韩国野鸟中分离的禽流感病毒同源；其余6个基因片段来源于H9N2禽流感病毒。据病毒基因组比对和亲缘分析显示，H9N2禽流感病毒来源于上海、浙江、江苏等地的鸡群。据媒体报道，病毒可能经由韩国野鸟在自然迁徙过程中，和明升中国长三角地区的鸭群、鸡群自身带有的禽流感病毒进行基因重配产生，被称为“中韩混血”。
该实验室副主任刘文军说：“这种说法不确切，我们的研究还需要进一步证实。并且媒体称H7N9病毒是中韩混血的说法不app，因为候鸟没有国籍，不能说是哪个国家的鸟。”
贺建奎表示他们的研究结果和中科院微生物所的研究结论基本一致，稍有区别。“微生物所认为N9家族来自韩国的鸟，我们的研究认为尚无法确定N9家族来自韩国还是江浙一带自己的野鸟，这一点还没有足够的证据确定。如果再多一些来自病人的基因序列，我们很快就能确定了。”事实上，2011年韩国，2010年明升中国江苏，2005年捷克均曾发现禽流感H11N9病毒。英国爱丁堡大学的研究病毒演化的专家安德鲁·兰堡（AndrewRambaut）则倾向于认为N9家族来自于江浙本地以及捷克的鸟。
病毒往何处变？
“流感病毒变异是两方面的，传染性和感染性都有可能变化，也可能变弱也可能变强，目前没有办法预测它能往哪方面发展。”贺建奎说。如果它的演化速度惊人，数天或者数个星期就会改头换面，那是非常可怕的。如果病毒的演化速度大大超过人类发展疫苗或者药物的速度，那么无论竞争到哪一个回合，都会把研究人员耍得束手无策。
流感病毒为何如此容易变化呢？明升中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员谭文杰在4月9日的“app家和媒体面对面活动”上说：“流感病毒就像一个时装模特，它可以随时更换衣服，再以不同的形象出现。”
这和流感病毒的特性有关，它经过怪诞的进化过程，已经达到能够自我组合的地步。流感病毒表面有一些凸起物，使它看起来像是浑身长刺的海胆。突起物有两种，一种称作H（水凝素蛋白），一种称作N（神经氨酸酶蛋白）。H的形状就像一支矛，凸起于病毒的表面，是病毒用来打开及入侵人类或牲畜的细胞的钥匙；N的形状似一朵长梗的帽蕈，可以破坏细胞的受体，帮助病毒在宿主体内自由传播。各种不同的感冒病毒身上，会有不同形态的H凸钉和N帽蕈混合并匹配在一起。一个病毒的名称是由这些不同的H凸钉和N帽蕈的形态来决定的。H7N9病毒上的凸钉是人类发现的第七种H凸钉，帽蕈是人类发现的第九种N帽蕈。目前，人类一共发现了16个H，发现了9种N，它们可以在感染同一个细胞后进行随机洗牌，有144种组合，现在已经确定了130多种。
“流感病毒在禽类中存在，在人群中主要有几种，H1、2、3、5、7、9，这6种可以引起人的感染，其他种类主要在禽里头。”谭文杰说。“H蛋白上有一些氨基酸发生了改变，导致它更容易感染人。病毒进入细胞，细胞上有相应的受体，人流感和禽流感病毒的受体是有所区分的。现在发现新的H7N9这两个受体都能进入，所以流感病毒获得了感染人的能力。”
与杀死了上百万计的鸟类的H5N1禽流感病毒不同，H7N9禽流感病毒并不会使鸟类出现严重的疾病，这使控制H7N9病毒的难度大大增加了。用平常的监控病禽的手段，从养殖禽类中发现所有的H7N9病毒几乎是不可能的。
更坏的消息来自舒跃龙等人的文章。与其他禽流感病毒相比，H7N9病毒在感染哺乳动物方面具有更强的适应性，例如H7N9病毒H蛋白中的Q226L可潜在提高病毒与哺乳动物受体的结合能力。荷兰伊拉斯谟医疗中心的流感专家阿布·奥斯特豪斯说，序列显示已发生了某些足以让政府进入戒备状态、对动物和人群加强监控的基因变异。他在接受路透社记者采访时说：“这种病毒在一定程度上已经适应了哺乳动物和人类，因此，从这一角度而言，情况令人担心，我们真的应予以密切关注。”
“不过流感有一个特点，那就是最早爆发的时候毒性最强，往后变异毒性越来越弱，扩散也越来越大，这是流感整体的两个趋势。人和病毒是同时在进化的，人体会对其产生免疫反应和抗体。”北京医院呼吸危重症明升手机版科副主任柯会星说。“H7N9的扩散不可避免，但大规模感染就很难说了，目前来看从禽类感染人的概率较低，而且也不在人际间传播，所以我们暂时不用担心。”
对于流感大流行风险评价而言，关键性问题在于是否有证据表明，存在有限的或更重要的持续性人际间传播，而后者则为新发流感大流行的标志。安德鲁·兰堡认为，因为流感病毒变异很快，所以比较每一个人类患者所感染的病毒序列可以揭示是否出现了H7N9人感染人的情况。如果出现了很多拥有极其类似病毒基因序列的病人，那么这就暗示着出现了人与人的传播；而如果病人们拥有的病毒基因序列之间有更多的不同，就暗示着每一个病人都是独自从鸟类处感染的。
“两个上海病人的基因序列显示，这两个同地区病人感染的H7N9病毒有很大不同，说明他们是从两个不同的鸟类处感染的。一个病毒在它的发源地一般来说多样性比较高，一是因为病毒在发源地积累的事件越长病例就越多，二是因为扩散的时候只有发源地一小部分病毒扩散出去，发源地保持了更高的多样性。这个方法证明了人类的起源，因为非洲的人类多样性是最高的。如果能发现某个地方的病例基因序列之间的差异很大，就是一个很好的证据证明此处是发源地。”贺建奎说。
在他看来，没有哪一种流感过一两年就完全灭绝了的，一旦爆发就会持续很多年，哪怕只在小范围内流行，“H7N9不会像SARS病毒一样之后就不见了，它会长期存在，至于变成什么样，还要看它的变异情况”。他所在的研究小组下一步要继续研究病毒在哪些位置进化之后可以在人际间传播，发现之后就实施跟踪，确定它有没有往这方面进化的趋势。
谁是易感人群？
此次H7N9病毒感染人的规律，看起来似乎符合以往流行性感冒的一般规律。截至4月14日，感染的51个病例中50岁以上人群占了75%。但柯会星认为，因为样本较少，现在还无法确定哪些人是易感人群，不过他也承认，H7N9感染似乎遵循流感的普遍规律。
经由日积月累，人类会针对不同的病毒株发展出很多叫作抗体的特殊蛋白质，每一种抗体都会牵涉到以往所受到的感染。“普遍而言，新病毒之所以能够在新物种身上得逞，是因为各种族的免疫系统在碰到新的传染媒介入侵时，都没有现成的抗体可与之对抗。”柯会星说。流感病毒可以彼此交换遗传物质，合并成一种前所未见的崭新病毒，这个重组的过程叫作抗原转移。这是因为病毒的基因从一个病毒身上转移到另一个病毒身上，演化完成的新病毒具备一种能力，也就是感染过去没有能力感染的物种。
当一种流行性感冒的病毒进入人体之后，抗体黏附在H凸钉上，把这个钥匙给堵住，让它无法和活细胞的锁相结合。另外一群抗体则黏附在N帽蕈上，防止这个新近才生成的病毒从第一次被强行征募的宿主细胞里爆发出来。我们身上的每一种抗体都会保护我们，不受到某一种特定流行性感冒病毒株的二次感染，但它却无法与新的病毒株结合。在这种情况下，一个人的身体必须要形成新的抗体。
流行性感冒所攻击的对象，通常非小即老，因为人一旦上了年纪，免疫系统就会逐渐衰退，越来越难以对抗新的病毒，也不再有那么好的“记忆力”，记得它曾经打退过什么样的感冒病毒。因此，同样的病毒有可能使上了年纪的人再度感染。相比较之下，年轻又健康的人就很可能不会被同一种病毒再度感染，因为他们的抗体仍然保有绝佳的记忆能力。
目前，H7N9病毒拥有了直通人类细胞的解锁码，自然而然地就会攻击人类细胞，强迫它的宿主不停地复制这个病毒，造成人类感染甚至死亡。“我们都有体会，感冒以后多喝水、多休息很快就好了。如果免疫功能低下或者特别疲劳，病毒就会潜伏在人身上，甚至变成肺炎。”柯会星说。他再三强调，目前H7N9病毒虽然是高致病性的，但病死率并没有人们推算出来的那么高，比如20%。“根据这几十例来统计病死率是不app的，可能有很多轻症病人并没有被检测出来，我们不知道人群中究竟有多少感染者。”
“H7N9现在在人群里还不适应，它的传播能力、复制能力还很弱。病毒和人一样，也有一些跟人一样的习性，比如刚到一个新环境的时候，生存过程中有不舒服、不适应的地方，但久而久之，如果让它不断繁殖，让它适应了的话，它就会获得一些特别的能力，可能往更坏的方向发展，在人群中大范围流行。这也就是H7N9还没有大范围流行开来之前我们要加紧监测的原因，就是为了不让它有机会获得流行的能力。”谭文杰说，“H7N9和SARS不同，它不是一个新的病原。人类研究了流感很多年，到目前为止，所有的流感病毒都应该是可防可控的。”（原标题：H7N9溯源）
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