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第364次香山app会议主题评述手机版：针刺穴位组学 |
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会议执行主席（前排左起）戴汝为、石学敏、韩济生、刘一军、梁繁荣、田捷。潘锋/摄
中医针灸学是中华民族优秀传统文化的瑰宝，有着浓厚的文化底蕴与广泛的社会基础，同时又具有丰富的实践经验、确切的临床疗效以及传统的中明升手机版理论。千百年来中医针刺不仅对中华民族的健康昌盛作出了巨大贡献，而且对世界明升手机版的发展也产生了积极深远的影响。享有盛名的国际著名明升手机版期刊《新英格兰明升手机版杂志》1993年作了一次较大范围的社会调查，该杂志发表的调查结果显示，有三分之一的美国人选择非正统疗法（包括针刺在内的替代医疗手段）。1997年11月，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）召开针刺疗法大型听证会，宣告针刺对某些疾病疗效确切、可推广应用（Acupuncture NIH Consensus Statement）。
正是预见了针刺机理研究潜在的社会效应与发展契机，以美国为代表的经济、科技大国显著加大了对针刺机理的研究力度与资金支持。美国国立卫生研究院（NIH）专门组织筹备了补充替代明升手机版中心，对针刺机理研究的资助经费在10年间由最初的200万美元骤升至1.2亿美元，仅2005年全年NIH和其他研究机构总计投入经费更是高达3.84亿美元。针刺人才海外兵团，凭借先进的现代影像学技术以及雄厚的资金实力，已逐渐引领了国际针刺机理研究的主流方向，“根生中华”的针刺机理在明升中国正面临着极大的危机与挑战。
当前，我国虽已将针刺机理研究列入国家重点基础研究“973”计划和基金委重点项目予以支持，但无论在资金投入力度上还是整体研究规模上，与国际学术领域仍然存在一定差距，尚缺乏具有国际影响力的核心理论成果；在已发表的大量高影响因子SCI检索的论文中，以国内单位署名的文章所占份额较少，国际针刺机理研究的主导地位仍由美国为代表的西方国家把持。当前，如何应用现代app理论及多学科交叉理念，走出一条既适合中医针刺自身特点又获得国际研究领域普遍认可的创新性研究框架、评价方法和规范化体系，有效推动国内针刺研究与国际领先水平接轨，已成为我国科研工作者亟待解决的重大问题。
据全球医药领域权威且使用频率较高的专业数据库PubMed统计，短短八年间，SCI检索的针刺机理研究文献已达1000多篇，其中超过半数的文章来源于功能磁共振成像（fMRI）的针刺机理研究，并且大多数的SCI高影响因子文章也集中于此，这充分说明借助fMRI的针刺机理研究已获得国际同行的普遍认可，并已成为国际针刺机理的基本研究模态。近三年间，fMRI针刺机理研究在质量、数量上均呈显著上升趋势，影响因子大于5的SCI检索文章总数达到120篇，其中不乏美国app院院刊（PNAS）、Trends in Neurosciences、Human Brain Mapping、 Neuroimage、Radiology等高影响因子SCI检索的国际刊物。现代明升手机版成像技术，特别是脑功能磁共振技术的飞速发展，为我们探寻针刺作用机理打开了一扇窗，有望诠释并揭开针刺作用机理的神秘面纱。
国际针刺十年影像学研究目前正面临极大挑战，成为针刺机理研究主导权回归明升中国人手中的最佳时机。1998年，美国app院院刊（PNAS）发表了加州大学Cho教授关于针刺视觉穴位特异性的研究报道，首次从中枢神经调节机制角度证明了视觉穴位特异性的存在，该文也成为迄今为止针刺机理研究颇具影响力并发表在国际权威期刊的代表性研究成果。但Cho于2006年底撤回了发表在PNAS上的这篇文章，并否定了曾承认的穴位特异性观点。当前，针刺机理研究具有国际影响力的主流理论观点是由哈佛大学麻省总明升手机版院Hui教授所提出的负激活大脑边缘系统理论，但实质上该理论依然否定穴位特异性的存在。
回顾针刺十年的影像学研究，在研究方法与模式上并未充分考虑针刺具有持续性效应这一基本研究前提，目前亟待创立既适合针刺自身特点又获得国际学术界普遍认可的系统性研究方法与理论体系。通过对国际十年针刺影像学研究关键技术进行仔细剖析，我们发现现存研究模式仍存在下列问题：在实验设计模式上，经典的心理学多组块设计严重背离了针刺自身性质与特点；在数据分析上，基于广义线性模型的分析方法忽略了针刺神经动力学函数未知的前提条件；在结果阐述上，回避或否认了穴位特异性。穴位特异性作为整个中医理论的核心之所在，对该问题进行深入的阐述仍面临着极大的机遇与挑战。机遇是曾占主导地位的实验与观点被否定，而挑战则是如何由国内研究者率先抓住机遇，提出并验证新理论新方法。
田捷及刘一军教授带领的团队，以构建针刺时空编码理论模型为研究切入点，不仅验证了针刺中枢神经响应具有持续性效应这一重要假说，并且提出了重要的针刺中枢神经响应的时变概念，相关研究成果已发表在SCI检索的国际主流学术期刊上。中医重“时间结构”，西医重“空间结构”。西医的解剖就是空间结构，而中医注重过程，也就是时间结构，重过程就是重变动。依据传统中医理论以及大量临床报道，针刺效应在捻针操作结束后的较长时间内依然存在；行为学研究更是指出针刺效应在捻针操作结束后的一段时间内才可达到最大值，进而推测针刺作用需经历一个慢起慢落的变化过程。
回顾国际针刺机理十年的影像学研究，该研究团队经过长达六年坚持不懈的努力，发现了以往研究仅关注针刺特性在大脑的空间表征，而忽略了对针刺过程特性的考察。针刺本身具有持续性效应，已有研究对针刺作用的时间响应模式所知甚少，即针刺过程中大脑的血液动力学响应函数是未知的。而传统的基于模型的block实验设计方法的一个重要前提，是假设已知作用过程的血液动力学函数，因此基于模型分析方法的优劣取决于被估计的血液动力学函数对于实际BOLD信号的逼近程度。显然，在未知针刺作用的时间响应模式的情况下，采用传统的基于模型的分析方法，必然产生潜在的不可靠的结论[1]。该团队的研究进一步指出，针刺具有持续性效应，现存的研究模式将严重导致分析结果产生偏差[1]。
另一方面，针刺所包含的“特异性因素”和“非特异性因素”一直是学术界的热点争论问题，加之“控制组”的选取缺乏统一规范的原则，针刺研究常常产生大量相互矛盾的结果，针刺特异性问题一直缺乏可信的证据支持，这使得大量的对照试验在针刺特异性方面缺乏足够的说服力。田捷及刘一军教授所带领的团队，在创新性的实验设计模式中，采用传统中医理论公认的假穴作为控制对照组，在假穴上施以进针深度和捻转强度，完全等同于真针刺组的刺激方案。该控制组的选取不仅为阐明针刺特异性提供了直接的证据支持，而且可以在较大程度上使被试者难以区分所接受的实验状态（真针刺或是假针刺），从而在一定程度上限制了被试者对于针刺疗效的心理预期，可以从另一个侧面为针刺不是完全的心理预期作用提供佐证。鉴于针刺机理惯用的研究模式已出现一定问题，目前亟待创立既适合针刺自身特点又获得国际学术界普遍认可的系统性研究方法与理论体系。
田捷及刘一军教授带领的团队不仅提出了适合针刺基本特性的实验设计与分析方法[1~10]，而且初步构建了针刺时空编码脑网络的研究模型。通过重构针刺穴位所对应的固有编码脑网络，有望解密针刺中枢神经的具体调控途径与作用机制。近两年来，该研究团队已在Human Brain Mapping，Molecular Pain，Brain Research，Journal of Magnetic Resonance Imaging，Neuroscience Letters 等多种国际高影响因子学术期刊上连续发表文章十多篇，并已获得国际针刺主流学术界的跟进工作。
依托时空编码理论模型，田捷及刘一军教授带领的团队已为困扰国际针刺机理研究领域多年的争议性问题提供了初步解答。通过采用大样本实验数据，以时空编码理论模型的整体性研究框架为指导，不仅对占国际针刺机理主导地位的负激活边缘系统理论提出挑战[3]，提出了大脑核团存在时变响应特性的重要观点；而且证明了Cho 已撤回的文章中针刺视觉功能特异性的结论是正确的[4,5]，而出现原先错误的主要原因是由于其采用实验设计与分析方法不当而导致的结果不可重复。可以说，以传统中医针刺持续性效应的基本理论为指导，从针刺中枢神经的时空二维层面分析，该研究团队重新诠释并证明了针刺穴位存在特异性的重要理论学说。可以说，这是针刺机理研究主导权回归明升中国人手中的最佳时机。
21世纪是组学研究的时代，数千年的临床实践所显示出针刺疗法的有效性和安全性，正是通过不同穴位的配伍组合得以实现的。目前，在针刺镇痛、经穴效应特异性研究、针刺影像学研究相继取得重要进展之时，“针刺穴位组学”概念的提出，既顺应世界发展与“绿色医疗”的潮流，也符合国家发展简、便、验、廉低成本医疗的迫切需要。该研究涉及从多个层面，包括神经影像学、临床治疗学、神经生理学、组织形态学、系统学、代谢组学等以及多个角度“持续性、特异性、协同性”剖析穴位组学关键app前沿问题及解决方法。以针刺常用穴位、穴对、穴位处方为研究对象，以针刺临床优势病种为研究载体，通过技术与方法的创新突破，app阐释针刺调节双向性和整体性的作用特点，将从本质上验证针刺作用的app性，切实推动针刺学术研究的发展和促进针刺临床应用水平的提高。
出席第364次香山app会议的与会专家一致认为：“针刺穴位组学”大app计划的尽早立项与顺利实施，有利于抓住机遇，迅速组织国际化多学科交叉队伍，有利于加大投入、协同攻关，提升国内研究在国际舞台的核心竞争力与总体研究实力，推动国内针刺机理研究引领国际主流发展方向，全面促进国内针刺机理研究跃升至国际领先水平。（明升中国app院自动化研究所 田捷 美国佛罗里达大学 刘一军）
附录：
已发表的主要研究成果（*通信作者）
全文下载链接：http://www.3dmed.net/lab_papers_Acupuncture.html
[1]. Lijun Bai, Wei Qin, Jie Tian*, Peng Liu, LinLing Li, Peng Chen, Jianping Dai,Jason G. Craggs, Karen von Deneen, Yijun Liu*. Time-varied characteristics of acupuncture effects in fMRI studies. Human Brain Mapping, Vol.30, pp.3445-60, 2009.
提出针刺中枢神经响应的时变概念，论述了以往影像学研究方法由于背离了针刺基本特性（持续性效应）而直接导致分析结果产生严重偏差，并将针刺研究由空间一维分析拓展到时空二维分析层面。
[2]. Wei Qin, Jie Tian*, Lijun Bai, Xiaohong Pan, Lin Yang, Peng Chen, Jianping Dai, Lin Ai, Baixiao Zhao, Qiyong Gong, Wei Wang, Karen M von Deneen and Yijun Liu*, FMRI connectivity analysis of acupuncture effects on an amygdala associated brain network. Molecular Pain, Vol. 4 No. 55, pp 1-17, 2008.
提出了适合针刺持续性效应中枢响应研究模式的非重复事件相关的实验设计模式。发现针刺足三里穴位，相较于旁开假穴，可对以杏仁核为核心的脑网络产生特异性调节。
[3]. Lijun Bai, Wei Qin, Jie Tian*, Minghao Dong, Xiaohong Pan, Peng Chen, Jianping Dai, Wanhai Yang, Yijun Liu*. Acupuncture modulates spontaneous activities in the anticorrelated resting brain networks. Brain Research, 2009, 1279: 37-49.
对占针刺机理研究主导地位的负激活边缘系统理论提出质疑，提出了全新的针刺调节反相关脑网络模式假说。通过采用同步动态脑网络分析方法，考察了针刺持续性效应，相较于旁开假穴对内脏调节中枢脑岛同步动态变化脑网络的调节作用，研究发现针刺不但会加深反相关脑网络的进一步分化，而且会显著增强内感受器—自主神经系统内部核团的交互作用。
[4]. Peng Liu, Wei Qin, Yi Zhang, Jie Tian*, Lijun Bai, Guangyu Zhou, Jixin Liu, Peng Chen, Jianping Dai. Combining spatial and temporal information to explore function-guide action of acupuncture using fMRI. Journal of Magnetic Resonance Imaging, Vol.30. No.1, pp.41 - 46, 2009.
应用时空联合分析方法，论述了针刺视觉穴位（光明穴、昆仑穴）及镇痛穴位（交信穴）可对静息态脑网络产生特异性调节模式。
[5]. Lijun Bai, Hao Yan, Jie Tian*, Linling Li. Neural Specificity of Acupuncture Stimulation at PC6: Evidence from an fMRI study. Journal of Magnetic Resonance Imaging, Vol. 31, pp. 71-77, 2010.
从时空二维特征信息角度，论述了同经络不同穴位及不同经络穴位均可发挥持续性效应，其中枢神经时空响应模式体现了以功能为导向的相对特异性。
[6]. Yi Zhang, Jimin Liang, Wei Qin, Peng Liu, Karen M. von Deneen, Peng Chen, Lijun Bai, Jie Tian*, Yijun Liu. Comparison of visual cortical activations included by electro-acupuncture at vision and nonvision-related acupoints. Neuroscience Letters, 458, 6-11, 2009.
采用独立分量分析方法，着重考察了针刺视觉穴位与非视觉穴位所引发持续性效应对视觉相关脑网络的调节作用。研究表明，针刺视觉穴位与非视觉穴位虽然空间模式上存在激活区的重叠，但是在时间维度上却呈现出反向调节模式。
[7]. Peng Liu, Yi Zhang, Guangyu Zhou, Kai Yuan,Wei Qin, Lu Zhuo, Jimin Liang, Peng Chen, Jianping Dai and Jie Tian*. Partial correlation investigation on the default mode network involved in acupuncture: an fMRI study. Neuroscience Letters, Vol.462, No.3, pp.183-187, 2009.
采用偏相关分析方法探讨了不同穴位对大脑缺省模式脑网络存在特异性调节作用。
[8]. Yi Zhang, Wei Qin, Peng Liu, Jie Tian*, Jimin Liang, Karen von Deneen, Yijun Liu. An fMRI study of acupuncture using independent component analysis. Neuroscience Letters, Vol.449, No.1, pp.6-9, 2009.
采用独立分量分析方法，再次验证了针刺足三里穴具有持续性时变中枢神经响应模式。为我们发表在Human Brain Mapping上关于针刺持续性效应假说采用不同方法提供了交叉验证。
[9]. Jixin Liu, Wei Qin, Jinbo Sun, Qian Guo, Kai Yuan, Peng Liu, Lijun Bai, Yi Zhang, Yijun Liu, Jie Tian*. Distinct brain networks for time-varied characteristics of acupuncture. Neuroscience Letters, Vol. 468, No.3, pp. 353-8, 2010.
采用复杂脑网络分析方法，考察了针刺持续性效应对静息态脑网络的调节模式。研究表明，针刺不仅会对静息态脑网络存在特异性调节，而且这种调节模式呈现沿时间维度的动态变化。
[10]. Linling Li, Wei Qin, Lijun Bai, Jie Tian*. Exploring vision - related acupuncture point specificity with multi-voxel pattern analysis. Magnetic Resonance Imaging, In Press.
以往研究大都依据针刺视觉穴位与旁开假穴均会引起视觉相关皮层的激活，进而否定视觉穴位的特异性。我们的研究表明，空间激活模式存在大量重叠，是源于传统基于模型分析方法对局部特征信息提取灵敏度较低所致。我们采用了数据驱动的特征分类方法，发现视觉穴位对视觉相关皮层局部特征信息仍存在特异性调节的重要结论。
[11]. Wei Qin, Jie Tian*, Xiaohong Pan, Lin Yang, and Zonglei Zhen. The Correlated Network of Acupuncture Effect: A Functional Connectivity Study, Proceedings of EMBS 2006, New York, USA, August 30-September 3, 2006, pp.480-483, Oral Report.
以针刺持续性效应为研究出发点，首次将功能连接度算法引入对针刺持续性效应影响下以杏仁核为核心的脑网络组织模式的研究。